序論：寫作是一種深度的自我表達。它要求我們深入探索自己的思想和情感，挖掘那些隱藏在內心深處的真相，好投稿為您帶來了七篇基因組學概述范文，愿它們成為您寫作過程中的靈感催化劑，助力您的創作。

篇(1)

關鍵詞: 基因組學 教學實踐 教學模式

人類基因組計劃的成功實施與完成標志著基因組學的誕生,她是一門新興起的生命科學邊緣學科。以人類基因組測序完成為標志,基因組生物學的研究重點由結構基因組學轉向以蛋白質組學為重要研究領域之一的功能基因組學?；蚪M學與蛋白質組學研究的實施與發展又孕育了生物信息學這一新興交叉學科的產生與發展?；蚪M學、蛋白質組學、生物信息學是基因組生物學的非常重要的研究領域,它們的發展息息相關,相輔相成,且與人類起源、疾病(如癌癥、肌營養不良癥、家族遺傳病等)預測診斷治療、新藥物新疫苗開發、生物武器鑒定、長壽與衰老死亡等許多方面有著重要關系,成為當今生命科學的熱點與前沿。廣義上,基因組學包含了結構基因組學、功能基因組學、比較基因組學、生物信息學等方面的內容。因此,該課程是一門生物學前沿課程和交叉課程,對于豐富生物技術等相關專業學生知識面,完善知識結構和提高創新能力都有著重要影響。我就近幾年來關于基因組學的教學實踐談幾點體會,并對革新課堂教學模式進行了初步嘗試。

一、教材

教材是一門課程的主要教學參考書,是確保教學過程系統性、規范性的關鍵,對教學效果有重要影響?；蚪M學是一門新興起的生命科學邊緣學科,我國許多高校的生物技術等相關專業課程設置中都將其設為專業限選課或選修課,如華中農業大學、天津醫科大學、重慶郵電大學等。本課程也是我校生物技術專業的一門專業限選課。在考察了有關基因組研究的眾多參考資料和兄弟院校的開課實際后,我們選了結構體系比較完整、內容深淺適宜、覆蓋面較全的復旦大學楊金水編著的《基因組學(第二版)》(高等教育出版社,2007年)為主要教材。此外,選用了袁建剛等翻譯的、BrownTA編著的《基因組2》(科學出版社,2006年)及其英文版原著Genomes2(BIOS Scientific Publishers Ltd)為重要參考教材。中英文對應的參考教材的使用更方便了學生對專業名詞的理解和把握,有助于學生對專業英文文獻的查閱和利用,便于跟蹤學科前沿,擴充知識面,豐富學生視野。

二、教學內容

基因組學是從整體上對生物基因組中所有DNA進行測序、拼裝和序列分析的一門科學,其研究對象涉及包括原核生物和真核生物在內的所有生命體?；蚪M測序的前提是進行基因組作圖,包括遺傳圖譜、物理圖譜、轉錄本圖譜制作。測序后核苷酸序列分析主要是進行序列闡釋,包括基因預測、各種類型重復序列鑒定與功能性MicroRNA的預測,等等。最后是進行各種功能性元件如基因、MicroRNA等功能分析。因此,基因組學的主要教學內容包括基因組的基本結構及組成,遺傳圖譜與物理圖譜制作,基因組測序,基因組序列解讀,基因組內基因的表達和調控,染色質的結構與基因表達調控,基因組活性的調控,不同生物基因組比較序列分析,基因組進化,等等,并結合當今基因組學研究的前沿進行有選擇性的、重點的專題介紹,使學生不但能系統學習基因組學的必備知識,而且能對本學科發展方向及目前重大研究與突破有所了解,以豐富學生的相關知識并拓寬學生的知識面,為今后的就業與創業打下良好的基礎。

三、教學方法

近年來我國多數高校本科各專業培養方案普遍采取的是多課程、少學時的模式,使多數課程學時嚴重不足[1-2]。就基因組學課程來講,多數內容是生命科學研究的前沿與熱點,而且對于多數本科生來說不容易理解和接受,這客觀上需增加學時進行詳細闡述。一方面教學大綱規定的學時嚴重不足,而另一方面教學實踐上又確實需要增加學時來完成“解惑”的任務,怎樣解決這一棘手的矛盾呢?這就需要根據學生已經學過的相關課程,對課程內容進行精選而且課程骨架知識體系又不被破壞,制定詳細的教學計劃,講課方法根據內容進行有針對性選取,教學手段以多媒體輔助教學為主,并輔以必要的板書。

我在講課實踐中采取的是重點內容(如基因組作圖與測序、功能基因組學中的表觀遺傳學部分、基因組進化中的端粒復制與基因組穩定性及基因組進化的機制與模式等)以講授法為主,特別重要的知識點上輔以啟示法、討論法教學,如在講到表觀遺傳學的座位控制區LCR(Locus Control Region)功能的內容時,我設計了圖片(圖1、2),在講解時PPT演示按圖1、2所示分步驟一一顯示的,之后進行討論,最后推而廣之――研究一段待測DNA的功能時大都可以采取類似的方法。這樣邊講解、邊啟示、邊討論,最后讓學生自己總結出共性的東西的綜合教學法,極大地提高了學生課堂參與的積極性、主動性和創造性,取得了很好的教學效果。期末,學生的成績較好,而且學生對教學效果評價很高,達到優秀等次。

對于基因組學課程和分子生物學、生物化學等相關課程相交叉的內容,則以提問法為主要講課手段,以將知識點前后貫通為主要目標進行教學,并適當加快教學進度。對于一些次要的、擴充性內容則以課堂講授法為主,點到為止,但要求學生課下自讀。對于一些最近發展起來的新技術、新方法、新領域,則以專題的形式進行教學,以1―4學時的時間為宜,并以國內外權威期刊雜志如《科學通報》、《中國農業科學》、Nature、Science、PNAS、Plant Cell等近幾年尤其是近2年刊登的相關文章主要教學參考資料,確保專題教學的新穎性、權威性。

四、教學模式

教學模式是圍繞教學目標在一定的教育思想指導下形成的相對穩定的教學范型,是人們在長期的教學實踐中不斷總結、改進而逐步形成的,對教學效果有著重要影響。[3]近些年來,隨著新的教育教學思想不斷涌現,以及人們對教育教學認識的不斷深化,許多新的教學模式產生了,如愉快教學模式、自學輔導教學模式、探究研討教學模式、主體性教學模式等。[4]雖然這些教學模式體現了新時期素質教育的要求,但仍拘泥于固定場所的課堂教學模式。

1969年,美國的神經病學教授Barrows在加拿大的McMaster大學創立了PBL教學模式,即以問題為學習基礎(Problem-Based Learning,PBL)的教學模式[5]。PBL教學模式以具體疾病為基礎,緊密結合臨床實踐,提倡以學生為中心、教師為引導的小組討論式教學。其核心問題由多學科教學人員和相關臨床?？迫藛T共同設計,建立完善的學習模塊,制定出某一病例的PBL手冊,提供給各討論小組。根據討論的問題與學習深度的不同將教學分為初級、中級、高級三個水平,初級水平的病例為模擬的標準病人(Standard Patient,SP),中高級的病例則為真實病人(Real Patient,RP)。在教室或醫院,由教師、學生、模擬病人(或真實病人)組成學習的虛擬或真實場景,進行三段討論式教學,即提出問題,討論自學建立假設,討論自學解疑,論證假設。每一模塊學習結束后進行測試、考核,最后進行總評。不難看出,與傳統的知識傳授型教學模式相比,PBL教學模式調動了學生主動學習的積極性,有利于提高學生的表達能力、溝通技巧和人際交流能力;有利于培養學生團隊精神和協作能力;有利于培養學生的臨床思維;PBL教學模式使實用性知識的傳授更加得到重視;由于評估體系科學,能準確評估教學效果。目前,該教學模式已被世界上許多大學的醫學專業教育所廣泛采納。

受該教學模式啟發,我認為基因組學少部分教學內容可以進行專題討論式教學模式探討。具體來講,就是首先與相關教師一塊兒設計每一個專題的核心問題,并提出應達到的目標要求,帶到課堂讓學生討論、發表意見,確定問題;之后,學生通過利用圖書館、網絡、知識講座等進行自學解疑,整理并寫出問題的解決方法,再進行課堂交流、討論;最后,通過討論進行歸納總結。當通過課堂討論提出核心問題之后,學生甚至可以分組到相關實驗室參觀學習,有條件的可以讓學生參與部分科研工作,這樣既可以讓學生將理論與實踐相結合,直接接觸前沿課題研究實際,又可以減輕教師科研中一些簡單的重復性勞動,提高科研設備的使用率。

五、結語

基因組學是伴隨著人類基因組計劃而誕生的一門新興學科,是當今生命科學研究的前沿,與人類重大疾病分子機理、生物起源演化、新藥物新疫苗開發等許多重要問題息息相關,對人類社會生活的許多方面都有重要影響。在我國許多高校的生物技術及其相關專業中基因組學是必開的一門課程,我就近幾年來的基因組學授課實踐經驗進行了概括介紹,并就教學模式創新、改革提出了建議,希望能對兄弟院校相關專業學生的培樣及相關課程的任課老師有所裨益。

參考文獻:

[1]張琛.酶工程課程的教學方法的探討與體會[J].科教文匯(上旬刊),2009,(1):223.

[2]梁紅波,鐘衛,熊磊.高分子物理課程的教學體會[J].高教論壇,2009,(1):80-81.

[3]方展勇.淺論課堂教學模式[J].廣西教育學院學報,2001,(3):35-39.

[4]刁維國.當代教學模式理論與實踐的新進展[J].內蒙古師范大學學報(教育科學版),2008,(11):42-45.

篇(2)

關鍵詞小rna;發現;特征;功能;作用機制

abstractthe discovery of small rna was expounded,the characteristics,function and mechanism of action were introduced,and the prospect of the research was made for the small rna study.

key wordssmall rna小rna是一類新發現的長度為21~25個核苷酸的小分子rna,它普遍存在于多細胞生物中,占整個基因組基因總數的2%左右。小rna是最為重要的調控rna分子,它可直接調控某些基因的開關,從而控制細胞的生長發育,并決定細胞分化的組織類型。根據小rna的生長、結構和功能大約可分為3類:小干涉rna(small interfering rna,sirna)、微rna(micrornas,mirnas)和其他小rna。小rna在生物進化過程中高度保守,并已被證實參與和調控包括時序發育、細胞凋亡、神經元發育、激素分泌等在內的多種生理過程[1]。小rna自1998年被發現以來,至今已有飛速的發展,目前在種類、特征、分子機制等方面的研究都有了突破性的進展,研究前景十分廣闊。

1小rna的發現

1998年,生物學家發現,在果蠅和其他真核生物中導入外源雙鏈rna分子,可以使內源基因相應序列基因的mrna降解,從而引發同源基因轉錄后基因沉默,這種基因表達的抑制作用稱為rna干擾。小干涉rna在rna干擾途徑的中間產生,最終可導致靶mrna降解產生rna干擾作用[2]。

mirnas是sirna(small interfering rna)之后發現的一種調節mrna穩定的rna。多數微rna具有高度保守性、時序性和組織特異性。線蟲的lin-4[3]和let-7[4]是最早被發現的微rna,它們參與調控線蟲的發育時序,后來將類似的rna統稱為微rna。微rna具有重要的調控功能,與生物體的階段性發育密切相關。隨著研究的深入,已發現微rna在生命起源和早期進化、基因復雜性、疾病機理等方面的研究中具有更為深遠的意義。

近年來,德國、英國、美國3個實驗室[5-7]利用生物信息學、cdna文庫及分子克隆技術,在不同生物體細胞中克隆到包括lin-4和let-7在內的約150個21～25個核苷酸的非編碼小分子rna。這些rna具有極強的調控作用,與生物體的階段性發育密切相關,并意識到這是一個極為廣闊的小分子rna世界。

2小rna的特征

截至目前,人們認為小rna具有以下幾個特點:一是小rna是長21～25個核苷酸的單鏈,非編碼蛋白的短序列rna,本身不具有開放閱讀框及蛋白質編碼基因的特點,而是由獨立的轉錄單位表達成熟的小rna,有5′磷酸和3′羥基。二是具有高度的保守性。小rna在進化過程中保持著“謹慎”的態度。一些小rna的基因在進化中呈保守的趨勢,在不同生物間行使同一功能,這些基因稱為直向同源基因。三是在不同組織、不同發育階段中,小rna的水平有顯著差異,一些小rna呈時間發育特異性。四是小rna絕大多數位于已知基因序列的外圍,還有一些是成簇的,且簇生排列的基因往往協同表達。五是成熟的小rna由dicer酶從折疊的發夾狀前體約60個核苷酸的一條臂上切割得來。

3小rna的功能

小rna有組織特異性,可能在調控基因表達及個體發育中起著重要作用,動物基因組中小rna的豐富性和表達模式的多樣性,表明它們廣泛參與基因表達調控[8],還可能以多種調節途徑發揮作用[9]。小rna序列、結構、豐度和表達方式的多樣性使其可能作為蛋白質編碼rna的調節子,對基因表達、細胞周期調控及至個體發育產生重要影響。生物個體中的一群小rna,可通過自身的rna干擾機制在生命過程的各個階段關閉或調控基因表達水平,從而控制細胞的多種生命活動,尤其在發育過程中。

4小rna的作用機制

小rna能通過risc以2種后轉錄的機制之一來調節基因表達。當mirna進入到細胞質中的risc復合物,如果成熟的mirna識別并與目的mrna序列高度互補配對,那么mirna能使rna在互補區特異斷裂,并且斷裂位點與小干涉 rna的相同,即在與mirna第10、第11個殘基配對的mrna的核苷酸處;如果mirna與目的mrna的配對不是很精確,那么mirna將抑制其翻譯過程從而調控目的基因的表達。在mrna斷裂之后mirna還保持完整,并且能繼續識別和降解其他的mrna。近幾年人們對mirna的形成和作用機制已經基本研究清楚,只是一些細節有待研究。

5研究展望

盡管小分子rna的研究飛速發展,但在基因調控的機制研究和在功能基因組學應用方面還存在許多問題,如risc的組成、risc和dicer自身的調控等,小分子rna與轉錄因子的關系,小分子rna對發育的調控機制等。隨著這些問題的解決,對功能基因組學的研究將更加快速和深入。

6參考文獻

[1] berezikov e,guryev v,van de belt j,et al.phylogenetic sha-dowing and computational identification of human microrna genes[j].cell,2005,120(1):21-24.

[2] liqardi c,wei q,paterson b m,et al. rnai as random degra-dative pcr sirna primers convert mrna into ds rna that are degraded to generate new si rnas[j].cell,2001,107(3):297-300.

[3] lee r c,feinbaum r l,ambros v.the c.elegans heterochronic gene lin-4[j].cell,1993,75(5):843-854.

[4] reinhart b j,slack f j,basson m,et al.the 21-nucleotide let-7 rna regulates developmental timing in caenohabditis elegans[j].nature,2000,403(6772):901-906.

[5] lagos-quintana m,rauhut r,lendeckel w,et al.identific-ation of novel genes coding for small expressed rnas[j].science,2001,294(5543):853-858.

[6] lau n c,lim l p,weinstein e g,et al.an abundant class of tiny rnas with probable regulatory roles in caenorhabditis elegans[j].science,2001,294(5543):858-862.

[7] lee r c,ambro v.an extensive class of small rnas in caenor-habditis elegans[j].science,2001,294(5543):862-864.

篇(3)

齡成為可能。作為表觀遺傳學重要組成部分的dna甲基化，在機體生長、發育、衰老的過程中存在著動態變化過程．通過

檢測dna甲基化改變，有望構建與之相關的年齡變化模式，用以推斷個體年齡。本文著重介紹dna甲基化水平的改變與

個體年齡的相關性及其在判斷個體年齡方面的前景。

【關鍵詞】法醫物證；dna甲基化；年齡推斷；生物體衰老

【中圖分類號】d9l9．2

【文獻標識碼】a

【文章編號】1007—9297(20__)04—0284—05

當前在法醫學實踐中，對個體年齡的推斷主要是

依據人類學方法測量骨骼、牙齒等一些具有年齡相關

性的檢材．并根據相關模型進行計算。分子生物學的

飛速發展，開拓了人們的視野。借助于分子生物學理

論和方法．在細胞水平、分子水平發現一些可能與年

齡相關的遺傳學改變，如dna損傷修復能力、端粒的

長度、線粒體片段的缺失、dna甲基化水平、b一半乳糖

苷酶活性以及基因表達譜等。lll dna甲基化是表觀遺

傳學(epigenetics)的重要組成部分，在維持正常細胞

功能、遺傳印記、胚胎發育以及人類腫瘤發生中起著重

要作用．在衰老的過程中某些細胞會發生年齡相關的

變化，121例如某個cpg島的從頭甲基化會關閉一個基

因，使這個基因相關的生理功能喪失：同樣。甲基化的

丟失也會激活正常情況下沉默的基因．造成不恰當的

異位表達(ectopic expression)。必須指出，表觀遺傳研

究絲毫沒有降低遺傳學或基因組學的重要性，恰恰相

反，表觀遺傳學是在以孟德爾式遺傳為理論基石的經

典遺傳學和分子遺傳學母體中孕育的專門研究基因功

能實現的一種特殊機制的遺傳學分支學科。認識到表

觀基因組在發育、生長和衰老過程中存在著一個動態

變化的過程，以及體細胞的表觀基因組有重新編程的

可能性，有助于我們以新的觀點來探索衰老的機制，構

建年齡變化的模式。本文就dna甲基化與個體年齡的

相關性及其在判斷個體年齡方面的前景進行探討。

一

、概述

(一)表觀遺傳學和dna甲基化

遺傳學是與表觀遺傳學(genetic)相對應的概念。

遺傳學是指基于基因序列改變所致基因表達水平變

化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛星不穩定等；而

表觀遺傳學則是指基于非基因序列改變所致基因表

達水平變化，如dna甲基化和染色質構象變化等：表

觀基因組學(epigenomics)~0是在基因組水平上對表觀

遺傳學改變的研究。甲基化是最重要的表觀遺傳修飾

形式。dna甲基化是生物體在dna甲基化轉移酶

(dnmts)的作用下，以s一腺苷酰一l一甲硫氨酸(sam)

為甲基供體，將甲基轉移到特定堿基上去的過程，

dna甲基化多發生在胞嘧啶，大多在一cpg一序列上。

胞嘧啶由此被修飾為5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine．

5-mc)。這種dna修飾方式并沒有改變基因序列。但

它調控了基因的表達。

哺乳動物中．cpg序列在基因組中出現的頻率僅

有l％，遠低于基因組中的其他核苷酸序列。但在基因

組的某些區域中，cpg序列密度很高，可以達均值的5

倍以上，成為鳥嘌呤和胞嘧啶的富集區．形成所謂

cpg島。通常cpg島大約含有500多個堿基。在哺乳

動物基因組中約有4萬個cpg島，而且只有cpg島

的胞嘧啶能夠被甲基化，cpg島通常位于基因的啟動

子區或是第一個外顯子區 。人類基因組中大小為

100～l 000 bp左右且富含cpg二核苷酸的cpg島總

是處于未甲基化狀態．并且與56％的人類基因組編碼

基因相關。人類基因組序列草圖分析結果表明，人類

基因組cpg島約為45 000個．大部分染色體每1 mb

就有5—15個cpg島。平均值為每mb含lo．5個cpg

島，cpg島的數目與基因密度有良好的對應關系。健

康人基因組中．cpg島中的cpg位點通常是處于非甲

基化狀態，而在cpg島外的cpg位點則通常足甲基化的。這種

甲基化的形式在細胞分裂的過程中能夠穩定的保留。閣基因

調控元件(如啟動子)所含cpg島中的5-mc會阻礙

[作者簡介]李鑫(1974一)，男，山東淄博人，主檢法醫師，碩士研究生，主要從事法醫遺傳學研究。

法律與醫學雜志20__年第l3卷(第4期)

轉錄因子復合體與dna的結合，所以dna甲基化一

般與基因沉默(gene silence)相關聯；而去甲基化

(demethylation)往往與一個沉默基因的重新激活(re．

activation)相關聯。當機體衰老或呈病理狀態，特別是

腫瘤發生時，抑癌基因cpg島以外的cpg序列非甲

基化程度增加，而cpg島中的cpg則呈高度甲基化，

以至于染色體螺旋程度增加及抑癌基因表達的丟失。

一般說來，dna的甲基化對維持染色體的結構、x染

色體的失活、基因印記和腫瘤的發生發展都起重要的

作用?！?】

(二)dna甲基化的生物作用及特點

1．dna甲基化與基因表達

dna甲基化在維持正常細胞功能、遺傳印記、胚

胎發育過程以及衰老過程中起著極其重要的作用。研

究表明胚胎的正常發育得益于基因組dna適當的甲

基化。例如：缺少任何一種甲基轉移酶對小鼠胚胎的

發育都是致死性的。[31此外，等位基因的抑制被印記控

制區(icrs)所調控，該區域在雙親中的一個等位基因

是甲基化的。17]印記基因的異常表達可以引發伴有突

變和表型缺陷的多種人類疾病。甲基化抑制基因轉錄

主要通過以下機制來實現。

(1)直接抑制。cpg島甲基化真接干擾tf與調控

區dna 的結合． 例如camp反應元件結合蛋白

(creb)，ap一2，e2f，nfkb等tf不能與相應的dna

位點相結合。但有些tf如sp1，ctf與甲基化和非甲

基化位點都能結合，這表明甲基化單獨不足以阻止體

內tf與dna相結合。

(2)間接機制。近年來發現一些甲基化dna結合

蛋白如mdbp1，mdb2以及甲基化cpg結合蛋白如

mecp1，mecp2與甲基化dna特異結合，抑制基因轉

錄。其介導轉錄抑制的程度取決于甲基化密度和啟動

子的強度。如低密度甲基化可完全抑制一些弱的啟動

子，但對強的啟動子則收效甚微。

(3)dna甲基化還可通過影響染色體結構來抑制

轉錄。不僅甲基化啟動子區形成的核小體抑制體外起

始轉錄，而且mecp1與甲基化啟動子cpg位點結合

后，可引起染色質聚縮成非活性高級結構，以至于轉

錄因子不能與其相結合，從而抑制轉錄。

dna甲基化狀態并非固定不變．在許多哺乳動物

組織內，基因組甲基脫氧胞嘧啶水平隨老化而下降，

在鮭魚、小鼠、大鼠、牛與人類的腦、肝臟、大腸粘膜、

心臟和脾臟內發現dna脫甲基化作用。相反，大鼠肺

則不發生脫甲基化，大鼠。腎內甲基脫氧胞苷總含量增

加。這說明甲基化狀態隨老化而變化，即發生甲基化

· 285 ·

和脫甲基化，但總的說來，最常見的變化似乎是進行

性的脫甲基化。這些變化均可導致隨老化而發生的基

因表達變化。

2．dna甲基化與腫瘤的關系

研究表明，dna甲基化在腫瘤的發生、發展中起

重要作用。甲基化狀態的改變是引起腫瘤的一個重要

因素，這種變化包括dna甲基化總體水平降低和啟

動子等基因表達調控元件附近的cpg島局部甲基化

水平的異常升高，從而導致基因組的不穩定(如染色

體的不穩定、可移動遺傳因子的激活、原癌基因的表

達)和抑癌基因的不表達。如果抑癌基因中有活性的

等位基因失活，則發生癌癥的幾率提高，例如：胰島素

樣生長因子一2(igf一2)基因印記丟失導致多種腫瘤，

如wilm‘s瘤?！?j

3．dna甲基化與基因印記

基因組印記是性細胞系的一種表觀遺傳修飾，這

種修飾有一整套分布于染色體不同部位的印記中心

來協調。印記中心直接介導了印記標記的建立及其在

發育全過程中的維持和傳遞，并導致以親本來源特異

性方式優先表達兩個親本等位基因中的一個．而使另

一個沉默?；蚪M印記是可遺傳的，dna的甲基化在

基因組印記的分子機理中充當重要角色。dna高甲基

化是一個基因印記抑制信號，dna甲基化對控制印記

基因中父子和母子等位基因的不同表達具有重要作

用。[91

4．人類基因組dna甲基化的特點

dna甲基化的基本特征有：1)數量多、信息容量

大；2)可遺傳性：有絲分裂時分化細胞可以穩定地將

甲基化模式傳遞給子代細胞：3)相對穩定性，即在體

內．內外環境短時間變化不會引起細胞基因組甲基化

譜的改變；4)與snp標記毗鄰，提供不同層次信息，相

互補充。人類基因組dna甲基化還有自身特點。

(1)時空特異性。dna甲基化是記錄細胞分化歷

史、維持組織特異性基因表達的主要機制之一。有學

者認為，dna甲基化可能使分化細胞基因組重新編

程，通過dna 甲基化來控制基因的時空表達，調節發

育過程和各種生理反應。在不同組織或同一類型細胞

的不同發育階段，基因組dna上各cpg位點甲基化

狀態的差異構成基因組dna甲基化譜。組織特異的

dna甲基化譜是哺乳動物基因組的一個顯著特征。

細胞之間dna甲基化模式的差異是在個體發育

的過程中逐步形成的，并在以后的有絲分裂中保持不

變。在胚胎發育過程中，細胞的甲基化模式按一定方向

發生有規律地變化。成年個體，組織特異性基因形成組

· 286 ·

織特異性的甲基化模式。隨著年齡增長，基因組dna甲

基化總體水平不斷下降．特定dna片斷的甲基化程度

可以增高或降低。取決于組織細胞和基因種類。

(2)親緣特異性。在某些基因座，所有組織體細胞

都選擇性地將親代一方的等位基因甲基化．呈現親緣

依賴的等位基因甲基化模式。

(3)病理特異性。在病理狀態下，組織細胞的dna

甲基化譜發生特異性的改變。dna甲基化改變在許多

腫瘤的發生發展過程中發揮重要的作用。目前證實，啟

動子高甲基化是腫瘤抑制基因第三種常見的失活途徑。

二、dna甲基化與年齡相關性

分化細胞的穩定性是高等生物的基本特征之一。

然而，在衰老過程中某些細胞會發生年齡相關的變

化。例如，某種cpg島的從頭甲基化會關閉一個基因，

喪失與這個基因相關的生理功能；同樣．甲基化的喪

失也會激活正常情況下沉默的基因，造成不恰當的異

位表達。2o世紀8o年代初，wilson等測定了體外培養

的人、田鼠及小鼠成纖維細胞dna的5 甲基胞嘧啶

含量，發現均隨細胞分裂次數的增加而降低．且下降

速度以人、田鼠、小鼠的次序遞減．而永生化細胞系的

5 甲基胞嘧啶含量則保持相對穩定。以dna甲基化

酶抑制劑5 氮雜胞苷或5 氮脫氧胞苷處理人二倍

體成纖維細胞或某些腫瘤細胞，可使其增殖能力下

降，體外培養壽限縮短。因此，dna甲基化水平也可以

作為細胞分裂的“計時器”。體內實驗同樣發現基因組

整體甲基化水平有隨齡降低的趨勢。

在基因組整體甲基化水平降低的同時，衰老過程

中也伴有個別基因甲基化水平增高的現象。最早證明

與年齡相關啟動子cpg島的甲基化是人結腸組織雌

激素受體(estrogen receptor，er)基因，年輕個體中，幾

乎檢測不到er基因的甲基化，以后，隨齡逐漸升高。

另外。胰島索樣生長因子2(insulinlike growth facror，

igf2)、肌原調節蛋白myod1、體覺誘發電位組分

n33基因啟動子cpg島的甲基化水平在正常的結腸

組織中同樣隨齡升高。tra等用限制性界標基因組掃

描技術對t淋巴細胞20__個基因座的甲基化年齡變

化情況進行了調查，發現29個基因座有變化，其中23

個增加，6個降低。也許．這些特定基因的甲基化是更

好的衰老生物學標志。

陳培利等_10]利用人胚肺二倍體成纖維細胞(hu

man fetal lung diploid fibroblasts。2bs)進行體外培養。

發現其p16基因啟動子區及外顯子i處的dna甲基

化水平隨個體細胞代齡的增加而降低。他們首先將

2bs細胞在體外作常規傳代培養(規定3o代齡以內為

法律與醫學雜志20__年第l3卷(第4期)

年輕細胞，55代齡以上為衰老細胞，在31至54代齡

之問位中年細胞)。然后用有機法提取細胞dna，取各

組dna各llxg加入sinai約40u，25~c酶切過夜(smai

不具備甲基化修飾作用)。然后對p16基因外顯子i

及13-actin進行pcr擴增。

ll 二| ’。_ lll

l | _ __?一_l＼

‘l ＼_ _l’ _li ＼

_l＼ il 、

l i、

4 _ li 0_ _l

年輕細胞中年j田胞老年細胞

圍1不同代齡2bs細胞p16外顯于pcr擴增條帶的吸光度掃描值【’。

寰1 不同代齡2bs細胞pl6外丑于l殛i~-actinpcr擴增條帶的吸

光度掃描值

組別 n

灃：#以b—actin的值校正后結果；t檢驗，與年輕細胞相比， p<o．05

實驗結果(參見表1)表明，不同代齡2bs細胞

p16基因外顯子i上的擴增產物均低于相對的未酶切

的b—actin對照組，且其dna甲基化水平隨代齡的增

加而趨于降低，在年輕細胞中甲基化水平約為64％．

而在衰老細胞中僅為24％，降低約40％。在之后的研

究中，陳培利等在以2bs為模型的衰老研究中發現，

細胞分裂一次端區(即端粒)縮短50bp，抑制dna甲

基化則可導致細胞早衰。?】他們測定了去甲基化處理

后的2bs細胞的端區長度．研究表明老年2bs細胞衰

老表型更加明顯，端區長度較對照細胞縮短，而年輕

細胞則變化不顯著。從而推斷甲基化的改變可以影響

染色質的構象，從而可能改變端區結合蛋白與dna

的作用l1 1，后者可以進一步引起端區長度改變。

三、dna 甲基化檢測方法

隨著對甲基化研究的不斷深入，各種各樣甲基化

檢測方法被開發出來以滿足不同類型研究的要求。

dna甲基化可以從甲基化含量、甲基化水平、甲基化

模式和甲基化圖譜分析等多種途徑進行分析。甲基化

含量分析5mc在基因組中所占的總體比例：甲基化水

2 1 8 6 4 2 0

l n n

瓔輟 越

法律與醫學雜志20__年第13卷(第4期)

平分析單個cpg胞嘧啶甲基化的發生率，若同時分析

多個cpg位點，則可以制作甲基化水平圖譜；甲基化模

式分析一段單鏈dna上一組cpg的甲基化狀態組合。

根據研究目的，甲基化檢測方法分為：基因組整體水平

的甲基化檢測，特異位點甲基化的檢測和尋找新甲基化

位點。從研究所用的處理方法不同分為：基于pcr的甲

基化分析方法；基于限制性內切酶的甲基化分析方法；

基于重亞硫酸鹽的分析方法和層析法等。[31以下歸納

總結了主要的甲基化分析方法以及相關特性。

(一)基因組整體水平甲基化分析

高效液相色譜柱(hplc)及相關方法。hplc是一

種比較傳統的方法，能夠定量測定基因組整體水平

dna甲基化水平。它由kuo等1980年[131首次報道。

過程是將dna樣品先經鹽酸或氫氟酸水解成堿基，

水解產物通過色譜柱，結果與標準品比較，用紫外光

測定吸收峰值及其量，計算5mc／(5mc+5c)的積分面

積就得到基因組整體的甲基化水平。oefner等1992

年提出變性高效液相色譜法(dhplc)用于分析單核

苷酸和dna分子。鄧大君等20__年i141將其改進與

pcr聯用建：立了一種檢測甲基化程度的dhplc分析

方法。將重亞硫酸鹽處理后的產物進行差異性擴增。

由于原甲基化的在重亞硫酸鹽處理時仍被保留為胞

嘧啶，因此原甲基化的在pcr擴增時，其變性溫度也

相應上升。使pcr產物在色譜柱中保留的時間明顯延

長．這樣就可以測定出pcr產物中甲基化的情況。

這種方法的最明顯優點是：可用于高通量混合樣

本檢測．能夠明確顯示目的片段中所有cpg位點甲基

化的情況．但不能對甲基化的cpg位點進行定位。

其他基因組水平甲基化分析還有sssi甲基轉移

酶法，免疫化學法，氯乙醛法等。各具優缺點。

(二)特異性位點的dna 甲基化的檢測

1．甲基化敏感性限制性內切酶(ms—re—pcr／

southern)法

這種方法利用甲基化敏感性限制性內切酶對甲

基化區的不切割的特性．將dna消化為不同大小的

片段后再進行分析。 這是一種經典的甲基化研究方

法，其優點是：相對簡單，成本低廉，甲基化位點明確，

實驗結果易解釋；

2．甲基化特異性的pcr(ms—pcr)

herman等[161 1996年在使用重亞硫酸鹽處理的基

礎上新建的一種方法。它將dna先用重亞硫酸鹽處

理。這樣未甲基化的胞嘧啶轉變為尿嘧啶，而甲基化

的不變。隨后行引物特異性的pcr。檢測msp擴增產

物．如果用針對處理后甲基化dna鏈的引物能擴增

· 287 ·

出片段，則說明該被檢測的位點存在甲基化；若用針對

處理后的非甲基化dna鏈的引物擴增出片段．則說明

被檢測的位點不存在甲基化(見圖2)。[15·17]

． ／

5’衄_{2盈__ 平 盈3． 5-啪__曩墨|_唧h _霉疊__甲3·

— __． —

p1．m ri 一 一

圖2甲基特異性的pcr擴增(ms—pcr)示意i莩i。dna經重亞硫酸鹽處

理后。以處理后的產物作為模板．加入甲基化特異性的引物(primer 1)

或非甲基化的引物(primer¨)．進行特異性的擴增(如圖所示)，只有結

合完全的甲基化或非甲基化特異性引物的片段才能擴增出產物。[1s,1

(三)尋找新甲基化位點

1．限制性標記基因組掃描(rlgs)

costello等20__年報道的rlgs[ 81能對整個基因

組的甲基化狀態進行分析．發現新甲基化基因的方

法。這種方法聯合使用了限制性內切酶及二維電泳。

其過程是：先用甲基化敏感的稀頻限制性內切酶not

i消化基因組dna，甲基化位點保留，標記末端、切

割、行一維電泳，隨后再用更高頻的甲基化不敏感的

內切酶切割。行二維電泳，這樣甲基化的部分被切割

開并在電泳時顯帶，得到rlgs圖譜與正常對照得出

缺失條帶即為甲基化的可能部位。

2．聯合甲基化敏感性限制性內切酶的mb(com．

pare—ms)

srinivasan yegnasubramaniant 91 20__年報道了一

種新方法compare—ms．該法將mbd柱層析法與

ms—re聯用?；パa了各自單用的弊處，能夠快速、敏感

的檢測dna甲基化情況(見圖3)。[19j

四、甲基化型分析的優勢以及存在的問題

(一)甲基化作為檢測對象的優勢

1．甲基化型既能反映有關基因功能狀態及與此相

連的多種疾病相關的豐富信息。叉具有簡單的“二元

化”性質，即令甲基化為“0”，非甲基化為“1”，就可以進

行數字化處理，便于開展大規模和自動化監測分析。

2．dna分子十分穩定。有可能將它和dna的snp

分析等置于同一個技術平臺。同時它又比rna和蛋白

質更便于保存和運輸。并可對已經石蠟、甲醛或乙醇預

· 288 ·

_f 簟

圖3 聯臺甲基化敏豫性限制性內切酶的mbd (compare-ms)示

意圍。用甲基化以外的位點的內切酶ia酶)與甲基化敏雅的內切酶(b

酶)聯用．則甲基化的dna鏈不被切開。非甲基化的切開．再行mbd

捕獲存在甲基化位點的dna片段。最后行實時pcr擴增并分析。f刪

處理的樣本進行分析，可以開發歷史上儲備的病理學資

料。

(二)存在的問題

目前還未找到dna甲基化改變與年齡之間的精

確的量化關系式。雖然人們對個體細胞的衰老及其基

因甲基化水平的改變有了初步的了解．但還在研究探

索二者之問的精確的量化關系。[201對使用dna甲基

化改變來推斷個體年齡的大小，仍需要進行大量的研

究和調查。

(三)付諸于實踐之前還必須解決的問題

1．確定表觀遺傳修飾與特定生理指標的相關性：

2證實將這些指標作為鑒別診斷的潛在可能性和

技術可行性：

3．通過一定規模的流行病學調查來驗證實驗室內

的表觀遺傳生理及病理發現在人群中的真實性。

五、dna甲基化在法醫學中判定個體年齡上的展

望

目前，研究dna甲基化水平改變與個體年齡的

相關性尚處于試驗階段，但已引起許多學者的關注。

人類表觀基因組協會(human epigenome con—sortium，

hec)于20__年1o月正式宣布開始投資和實施人類

表觀基因組 計劃(human epigenome project，hep)。

dna甲基化已經成為表觀遺傳學和表觀基因組學的

重要研究內容，hep的最終目標是就要確認這些dna

甲基化位點在人類基因組的分布與頻率，以指導和系

統研究dna甲基化在人類表觀遺傳、胚胎發育、基因

印記等發揮的作用。 借助于該計劃的實施和分子生

物學技術的發展，在法醫實踐中可以通過調查各年齡

段人群基因組dna甲基化分布以及相關頻率，建立

相關統計學模型，將來有望成為法醫個體年齡判定的

一項重要的生物學指標。(感謝西安交通大學醫學院第一附

法律與醫學雜志20__年第l3卷(第4期)

屬醫院婦產科、環境與疾病相關教育部重點實驗室鄭鵬生教授

和顧婷婷同學的支持和幫助。)

參考文獻

【1 j 馬宏，張宗玉，童坦君．衰老的生物學標志[j】．生理科學進展，20__，

33：65—69

[2】陳朝飛，房靜遠．衰老的表觀遺傳修飾研究[j】．上海醫學，20__，29

(1)：58～60

【3】dahlc，guldbergp．dnamethylationanalysistechniques[j】．biogerontology，

20__，4(4)：233~250

【4 ] bird a p．cpg—rich islands and the function ofdna methylation[j]．

nature，1986，321：209~231

【5 j depamphilis ml，zorbas h．identifying 5一methyic 08ine and related

modifications in dna genomes[j】．nucleic acids res．1998，26(10)：

2255～2264

[6】 黃慶，郭穎，府偉靈．人類表觀基因組計劃[jj’生命的化學，20__，24

(2)：101~102

[7】董玉瑋，侯進慧，朱必才，等．表觀遺傳學的相關概念和研究進展叨．

生命的化學，20__，22(1)：1~3

[8】feinberg a p，tycko b．the history of cancer epigeneticⅲ．nat rev

cancer，20__，4(2)：l43-153

[9】李素婷．真核生物dna甲基化狀態ⅲ．河北醫學，1999，5：85-88

[1o】 陳培利，童坦君，張宗玉．dna甲基化塒基因表達的影響及其在衰

老過程中的表現ⅲ．同外醫學分子生物學分冊，20__，22：155~168

[il】毛澤斌，張宗 ，童坦軍．dna去甲基化對細胞衰老的影響【j1l生物

化學雜志，l997，l3(3)：318 32l

[12】lustig aj，kurtz s，shore d．involvement of the silencer and usa

binding protein rap1 in regulation of telomere length[j】．science，

l 990．250：549~553

[13】kuo k c，mccune r a，gehrke c w，et a1．quantitative reversed—

phase high performanceliquid chromatographic determination of ma—

jor and modified deoxyribonucleosides in dna ⅲ．nucleic acids

res．1980．8：4763~4776

[1 4j 鄧大君，鄧國仁，呂有勇，等．變性高效液相色譜法檢測cpg島胞

嘧啶甲基化ⅲ．中華醫學雜志，20__，81(3)：158~161

[15】朱燕．dna的甲基化的分析與狀態檢測ⅲ．現代預防醫學，20__，

32(9)：1070~1073

[16】herman j g，graft j r，myohanen s，et a1．methylation—specific

pcr：a novel pcr assay for methylation status of cpg islands [j】．

proe natl acad sci usa，1996，93(18)，9821~9826

[1_7】沈佳堯，侯鵬，祭美菊，等．dna甲基化方法研究現狀[j】_生命的化

學．20__，23(2)：149~l5l

[1 8】hatada i，hayashizaki y，himtsune s，et a1．a genomic scanning

method for higher organisms using restriction sites∞landmarks [j]．

pmc natl acad sci usa，1991，88：9523—9527

[19】yegnasubramanian s，lin x，haffner m c，et a1．combination of

methylated—-dna precipitation and methylation—-sensitive restriction

enzymes(compare-ms)for the rapid。sensitive and quantitative

deleelion of dna methylation[j】．nucleic acids res，20__，34(3)：

el9

【20】lssa jp．aging，dna methylation and cancer[jl，cri rev oncool hematol，

篇(4)

【關鍵詞】生物制藥；開發；展望

【中圖分類號】R195 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2014）2-0494-01

生物技術藥物產業中涵蓋了藥學、生物學以及醫學等先進的技術，其對很多基礎學科進行突破，例如分子遺傳學、生物物理等，并以此作為堅實的后盾。目前機會所有行業與領域都在廣泛的應用生物技術藥品，例如日化產品以及醫藥等，特別是在改造傳統制藥工業以及新藥的開發與研制過程中都開始更加廣泛的應用此生物技術藥品，于是生物制藥產業逐漸發展變成一個發展最快、較為活躍的產業。生物制藥產業的未來進展能夠幫助人類治療許多現在不能治療的疾病，解決營養不良等問題，延長人們的生存壽命，提升其生命質量。

一 生物藥物的概述

生物藥物是指以生物體、生物組織、細胞、體液等為原料，綜合利用微生物學、化學、生物化學、生物技術、藥學等科學的原理和方法制造的一類用于預防、治療和診斷的制品。

生物藥物的特點是藥理活性高、毒副作用小，營養價值高。生物藥物主要有蛋白質、核酸、糖類、脂類等。這些物質的組成單元為氨基酸、核苷酸、單糖、脂肪酸等，對人體不僅無害而且還是重要的營養物質。生物藥物的陣營很龐大，發展也很快。

二 生物制藥的開發現狀

（一）生物制藥現在的主要研究方向

（1）神經退化性疾?。豪夏臧V呆癥、帕金森氏病、腦中風及脊椎外傷的生物技術藥物治療，胰島素生長因子rhIGF- 1 已進入Ⅲ期臨床。美國每年有中風患者60 萬，中風癥的有效防治藥物不多，尤其是可治療不可逆腦損傷的藥物更少，溶栓活性酶（Activase 重組tPA）用于中風患者治療，可以消除癥狀30%。

（2）腫瘤：在全世界腫瘤死亡率居首位，腫瘤是多機制的復雜疾病，目前仍用早期診斷、放療、化療等綜合手段治療。今后10 年抗腫瘤生物藥物會急劇增加。如應用基因工程抗體抑制腫瘤，應用導向IL- 2 受體的融合毒素治療CTCL 腫瘤，基質金屬蛋白酶抑制劑（TNMPs）可抑制腫瘤血管生長，阻止腫瘤生長與轉移。這類抑制劑有可能成為廣譜抗腫瘤治療劑，已有3 種化合物進入臨床試驗。

（3）自身免疫性疾病：許多炎癥由自身免疫缺陷引起，如哮喘、風濕性關節炎、多發性硬化癥、紅斑狼瘡等。風濕性關節炎患者多于4000 萬，每年醫療費達上千億美元，一些制藥公司正在積極攻克這類疾病。如Genentech 公司研究一種人源化單克隆抗體免疫球蛋白E 用于治療哮喘，已進入Ⅱ期臨床；Cetor’s 公司研制一種TNF-α 抗體用于治療風濕性關節炎，有效率達80%。Chiron 公司的β- 干擾素用于治療多發性硬化病。還有的公司在應用基因療法治療糖尿病，如將胰島素基因導入患者的皮膚細胞，再將細胞注入人體，使工程細胞產生全程胰島素供應。

（二）我國現代生物制藥的開發現狀

現代生物技術醫藥產業化進程：我國自80 年代開始進行現代生物技術藥品的研究和開發，雖然起步較晚，基礎較差，但一開始就受到黨和國家的高度重視，并列為“863”計劃和國家重點攻關項目的主要內容，經過十多年的努力，特別是近五年來，現代生物技術醫藥產業有了突破性的進展，到1998 年7 月底我國已有十四種現代生物技術藥品和疫苗投入生產，據初步統計，1997 年的工業總產值約20 億。目前我國已有近200 多個現代生物技術制藥企業，其中約30家生產企業已具有不同規模的生產能力，陸續投入生產。

（三）我國生物制藥目前的發展方向

目前，我國為了發展具有科技優勢和自主創新特點的生物制藥產品，需要重點研究和開發以下幾個領域：（1）中草藥及其有效生物活性成分的發酵生產；（2）改造抗生素工藝技術；（3）人源化的單克隆抗體的研究和開發；（4）核酸類藥物研究；（5）血液替代品的研究與開發；（6）基因芯片（DNA 芯片）技術；（7）拓展人類基因組的研究成果；（8）發展氨基酸工業化的研究和開發甾醇激素；（9）開發活性蛋白與多肽類藥物以及治療性抗體。

三 生物制藥的未來展望

隨著現代生物技術的迅猛發展，運用基因組學、蛋白質組學、生物信息學等現代生化與分子生物學技術，結合基因工程、蛋白質工程、細胞工程、酶工程、生物芯片等常用技術，在將一些疾病的發病機理的認識清楚的基礎上，針對生物制藥研究中存在的問題，展開綜合研究是生物制藥發展的趨勢。

同時，生物制藥的發展不僅依賴于生物科學和生物技術的自身發展，同時也依賴于很多相關領域的技術進步，一些新技術的出現對于新藥物的開發有著很大的推動作用：例如計算機模擬和分子圖像處理技術相結合可以提高設計具有特定功能特性的分子的能力，這一技術很可能成為藥物研究和藥物設計的得力工具。藥物與使用該藥物的生物系統相互作用的模擬在理解藥效和藥物安全方面會成為越來越有用的工具。

隨著人類基因組計劃的成功完成，人類遺傳結構的秘密正逐步被人類所了解。這些遺傳信息必定是寶貴的醫藥資源，是生物制藥研究的重要依據，對以后生物制藥發展的有著重大的意義和深遠的影響。

總而言之，在多個學科的共同努力下，借助于高新技術能夠有效的拓展新藥的開發空間，為新藥的發明創造更多機遇，提高開發速度。由于這些技術與方法能夠有效的找到可以更快鑒定藥物作用的靶，從而找到更多先進的新型先導物化學實體，于是為新藥的發明提供更為便利的條件。

參考文獻

[1]靳，李洋，李乾.我國生物制藥研究進展及展望[J]. 現代生物醫學進展，2012，01（07）：67-68 .

篇(5)

摘要： 深海微生物是地球生物系統的重要組成部分，深海微生物由于其在生態、資源、環境等方面的重要性，越來越受到人們的重視。本文對深海微生物研究開發的歷史和進展進行概述。

關鍵詞： 深海微生物； 研究； 開發

Research and development of deepsea microbes

ABSTRACT Deepsea microbes are the important components of earth biological system. Deepsea microbes have received more and more intensive attention as their importance in the research and application in ecology， resources， environments， and so on. In this study， the history and main achievements in deepsea microbial research and developments were briefly introduced.

KEY WORDS Deepsea microbes; Research; Development

深海的概念通常指1000米以下的海洋，占到海洋總面積的3/4，而其中深海沉積物覆蓋了地球表層的50%以上。深海及深海沉積物中的微生物生存面臨高壓，低溫或高溫、黑暗及低營養水平等幾個主要極端環境，長期以來一直被認為是一片“荒蕪的沙漠”。20世紀中期，深海測量技術發現深海洋底也有高山峻嶺，全世界有8萬公里長的山脊蜿蜒在各個大洋，大洋中山脊的發現使人們認識到海洋環境與陸地環境的統一性。1977年美國“阿爾文”號深潛器最早在太平洋上的加拉帕戈斯群島附近2500米的深海熱液區發現了完全不依賴于光合作用而獨立生存的獨立生命體系。位于生命體系金字塔底部的是微生物，能直接利用深海火山口噴出的硫化物、氮化物、甲烷等低分子化合物作為食物和能源，合成各種生物大分子如蛋白質、糖等。位于金字塔上部的是一些大型生物包括長管蟲、蠕蟲、蛤類、貽貝類，還有蟹類、水母、藤壺等特殊的生物群落。有人將這樣五彩繽紛、生機勃勃的海底生物世界稱為海底“生命綠洲”。目前已經有幾十個深海熱液區生物體系被研究，這種依靠地球內源能量支持，在深海黑暗和高溫的環境下，通過化合作用生產有機質的“黑暗食物鏈”的發現使人類對深海環境以及生物圈有了更進一步的了解。在目前已發現的各種極端環境中深海蘊藏著的生物資源極為豐富，其中最主要的是深海微生物，但這些微生物大部分還鮮為人知。深海環境下極端微生物的研究不僅是目前生命科學最前沿的領域之一，也是海底深部生物圈研究和海底流體活動研究重要的組成部分。該項研究將回答生命起源、生物進化、外太空生命探索等生命科學的重大問題并帶動包括21世紀地球科學內的其它學科領域的重大發展。2001年美國國家科學基金(NSF)在其題為“Ocean Science at the New Millenium”的科學發展展望報告中，將海底流體活動研究列為海洋科學今后十年最重要、最有可能取得重大突破和科學發現的前沿研究方向之一，生命科學與海底地球物理、地球化學等在上述研究中將占據重要地位。于2003年10月份開始的整合大洋鉆探計劃(IODP)將深部生物圈和洋底、海底列為該計劃中三大科學課題之一。深海深部生物圈的發現是對“生物圈”廣泛范圍的進一步了解。雖然海底采集沉積柱狀樣已經有近80年的歷史，大規模的系統研究開始于1968年的深海鉆探計劃?！吧詈ｃ@探(DSDP，1968～1983)”、“大洋鉆探(ODP，1985～2003)”和“綜合大洋鉆探(IODP，2003～至今)”等深海研究的三部曲，是國際地球科學歷時最長、規模最大，也是成績最為突出的合作研究計劃。大洋鉆探計劃ODP以獨特的視角為我們呈現出另外一個生命世界――掩埋在洋底沉積物中和地殼中的生物圈。在數千米深海海底存在著由微小的原核生物組成，數量極大的生物群，有人估計其生物量相當全球地表生物總量的1/10。與熱液口“自養”的微生物不同，深部生物圈的原核生物依靠地層里的有機物實行“異養”。深海大洋中生物圈的發現，讓人類認識到地球生態系統的真正基礎在于原核生物。正是這些原核生物多種多樣的新陳代謝過程，產生了多種多樣生物地球化學效果，在此基礎上建立了地球的生態系統。微生物總是出現在它們能夠生存的一切物理、化學、地質環境中，這似乎是一條基本規律。那些在極端環境中生長并通常需要這種極端環境正常生長的微生物被統稱為極端微生物。極端環境涵蓋了物理極端環境(如溫度、輻射、壓力、磁場、空間、時間等)、化學極端(如干燥、鹽度、酸堿度、重金屬濃度、氧化還原電位等)和生物極端(如營養、種群密度、生物鏈因素等)，海底被認為是上述極端環境中的極端。在深海環境中廣泛存在著嗜酸(pH3以下)、嗜堿(pH10以上)、嗜鹽(25mol/L以上)、嗜冷(可達0℃以下)、嗜熱(120℃以上)、嗜壓(500大氣壓以上)微生物。深海環境下極端生物特征的研究也為生命極限的研究提供了良好的生物材料并對外太空生命探索不斷提供新的線索和依據。科學家們設想：既然在如此嚴酷的極端環境下微生物還能很好地生存，那么在火星上也會有生命存在。深海微生物學的建立應該追溯到上世紀70年代，美國Scripps海洋研究所Yayanos教授設計、改進高壓培養罐并于1979年首先分離出深海嗜壓菌，1989年Bartlett首先分離出壓力調控的外膜蛋白(OmpH)。1990年日本三菱重工和三洋公司開始為日本海洋科學技術中心研制深海微生物高溫/高壓培養系統，1994年才完成，耗資七億五千萬日元。該系統的建設和深潛、采樣系統的建設極大地推動了深海生物圈的研究進步。1995年Kato等分析了一個壓力調控基因簇，1999年Nogi等從馬里亞納海溝分離、鑒定出極端嗜壓菌Moritella yayanosii［1～3］；2003年日本、美國和意大利相繼展開了深海嗜壓菌Shewanella violacea DSS12和Photobacterium profundum SS9全基因組測序［4，5］；2005年3月P.profundum SS9全基因組序列及初步分析在Science上發表［6，7］。除了巨大的科學研究價值，深海微生物研究還具有極大的經濟、社會價值而引起廣泛的關注。深海生物處于獨特的物理、化學和生態環境中，在高靜水壓、劇變的溫度梯度、極微弱的光照條件和高濃度的有毒物質包圍下，它們形成了極為特殊的生物結構、代謝機制系統。由于這種極端的環境，深海生物體內的各種活性物質，特別是酶，具有高度的溫度耐受性，高度的耐酸堿性、耐鹽性及很強的抗毒能力。這些特殊的生物活性物質是深海生物資源中最具應用價值的部分。除了發展、改進海洋微生物的分離培養方法獲得新的海洋微生物，篩選活性物質外，應用基因組學研究方法，構建海洋微生物基因組文庫，通過研究，操作海洋微生物遺傳基因，來獲得新的海洋微生物活性物質，這是探索海洋特別是深海微生物資源，研究開發海洋新藥物的必然而有效的選擇，也是目前深海微生物資源開發的熱點。概括來說，深海生物在以下幾個方面具有潛在的應用價值：

1 工業應用

工業生產常常要求一些特殊的反應溫度、酸堿度并加入一些有機溶劑，在這種條件下，普通酶無法保持活性，因此，依賴酶的工業必須花費大量資金采取特殊的工藝以保持這些酶的活性，從而大大提高了成本，而極端酶在普通酶失活的條件下仍然能保持較高的活性，所以在工業上有著廣泛的的應用前景。目前已經有高溫聚合酶、糖酶、淀粉酶、蛋白酶等幾種極端酶開始工業化生產，并且已經創造了數十億美元的經濟效益。

2 醫藥應用

從生物體內研制藥物治療人類的各種疾病由來已久。由于越來越多的病原菌或病毒對目前的藥物產生了抗藥性，并且不斷產生新的疾病。因此從海洋中篩選新的生物藥物成為海洋藥物研究開發的方向。深海生物由于環境的獨特性而成為新型特效藥物、抗腫瘤、抗病毒、降壓降脂等藥物的來源。目前國際上在深海藥物的篩選方面還未見太多報道，但是可以預料它的前景將是十分廣闊的。

3 環境保護

在海底，由于動物尸體聚集、火山噴發等原因造成有毒物質及硫化物等對陸地生物有害物質的濃度較高，而生存在這里的微生物能分解這些物質并以其為能源繁衍生息，因此，這些生物在清除地球表面的重金屬、石油等污染物方面具有重要的應用價值。目前日本科學家已經從深海中篩選到具有較高的石油分解能力的菌株，并已開展了應用研究。從20世紀后期開始，隨著深海技術能力的提高，越來越多的國家投身于深海研究的前沿領域。目前的深海載人潛器下潛深度達到6500m，無人纜控潛器ROV則可達到11000m水深，并獲得最深處馬里亞納海溝深海沉積物樣本，研究發現其微生物含量達到103～104/g的水平。實驗室深海環境模擬也取得突破進展，已分離鑒定出嗜壓、嗜堿、嗜酸、嗜鹽、嗜冷、嗜熱等極端微生物。目前國際上進行深海微生物研究的國家主要分布在歐洲，美洲及亞洲，其中美國、日本、德國和法國都是深海微生物研究的主力軍。目前，在深海微生物的分離培養、多樣性調查、功能基因研究和適應性機制研究(如深海嗜壓菌的嗜壓機制)等方面取得了一定的進展；各類極端微生物在工業用酶、工具酶、環境修復以及生物活性物質等方面的開發應用也有了突破，使人們看到了深海微生物開發的巨大潛力和廣闊的應用前景。深海生物資源尤其是微生物資源越來越得到人類的重視。隨著科學的發展進步，水下工程技術和探測技術的改進和完善，人類對深海微生物的研究和開發有了更大的空間和可能性。我國深海生物基因的系統研究起步時間較晚，從本世紀初開始主要得到了國家科技部和中國大洋專項的資助。中國大洋協會依托國家海洋局第三海洋研究所成立了中國大洋生物基因研究開發基地，研制、配備了一批船載和實驗室深海微生物培養專用設備。在深海設備的支持下，真正意義的深海微生物研究得以開展。到目前為止，基礎研究主要開展了深海微生物在物質循環中的作用；極端微生物分離、培養；微生物遺傳、代謝研究，深海極端環境下微生物適應性機理的研究等。成功分離、鑒定出各類深海嗜壓、嗜熱、嗜冷、嗜鹽、嗜堿、嗜酸微生物，從中發現了多個未經報道的新種。以此為基礎，正在建設國內第一個深海微生物菌株資源庫?？寺×硕喾N深海極端酶基因，進行了基因表達和分析。深海微生物抗菌、抗腫瘤活性物質篩選工作也已經開展。深海耐壓菌Shewanella comra WP3已基本完成全基因組序列測定，正在開展后基因組研究。開展了深海沉積物宏基因組文庫的構建，成功構建了一個深海5000米水深沉積物的cosmid基因文庫，通過對克隆子的分析發現文庫中微生物來源主要是一些不可培養的微生物新種，部分克隆子序列測定發現克隆子上大部分基因是新基因。目前已篩選到多個能表達生物活性物質的克隆子，正在進行序列測定?？傊詈Ｉ镅芯渴且粋€依賴于工程技術的高投入項目，我國深海生物基因資源開發利用研究的快速發展還需要更多資金和人才的不斷投入。

參考文獻

［1］ Ishii A， Nakasone K， Sato T， Wachi M， et al. Isolation and characterization of the dcw cluster from the piezophilic deepsea bacterium Shewanella violacea ［J］. J Biochem，2002，132 (2):183

［2］ Horikoshi K， Tsujii. Extremophiles in deepsea environments ［M］. Tokyo: SpringerVerlag，1999:91

［3］ Kato C， Nogi Y. Correlation between phylogenetic structure and function examples from deepsea Shewanella ［J］. FEMS Microbiol Ecol.，2001，35(3):223

［4］ Bidle K A， Bartlett D H. RNA arbitrarily primed PCR survey of genes regulated by ToxR in deepsea bacterium Photobacterium profundum strain SS9 ［J］. J Bacteriol，2001，183(5):1688

［5］ Nakasone K， Ikegami A， Kato C， et al. Analysis of ciselements upstream of the pressureregulated operon in the deepsea barophilic bacterium Shewanella violacea strain DSS12 ［J］. FEMS Microbiol Lett，1999，176:351

［6］ Vezzi A， Campanaro S， D′Angelo M， et al. Life at depth: Photobacterium profundum genome sequence and expression analysis ［J］. Science，2005，307(5714):1459

［7］ Campanaro S. Vezzi A， D′Angelo M， et al. Laterally transferred elements and high pressure adaption in Photobacterium profundum strains ［J］. BMC Genomics，2005，6:122

［8］ Vetriani C， Jannasch H W， Macgregor B J， et al. Population structure and phylogenetic characterization of marine benthic archaea in deepsea sediments ［J］. Appl Environ Microbiol，1999，65(10):4375

［9］ Priest F G， Goodfellow M. Applied microbial systematics ［M］. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers，2000

［10］ Reysenbach A L， Voytek M， Mancinelli R. Thermophiles biopersity， ecology， and evolution ［M］. New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers，2001

［11］ Bull A T， Ward A and Goodfellow M. Search and discovery strategies for biotechnology: the paradigm shift ［J］. Microbiol Mol Biol Rev，2000，64(3):573

［12］ Akerley B J， Rubin E J， Camilli A， et al. Systematic identification of essential genes by in vitro mariner mutagenesis ［J］. Proc Natl Acad Sci USA，95(15):8927

［13］ Bernan V S， Greenstein M and Maiese W M. Marine microorganisms as a source of new natural products ［J］. Adv Appl Microbiol，1997，43:57

［14］ Storey K B， Storey J. Environmental stressors and gene responses ［M］. Elsevier Science B.V. 2000:277

［15］ Abe F， Kato C， Horikoshi K. Pressureregulated metabolism in microorganisms ［J］. Trends Microbiol，1999，7(11):447

［16］ Yamada M， Nakasone K， Tamegai H， et al. Pressure regulation of soluble cytochromes c in a deepSea piezophilic bacterium， Shewanella violacea ［J］. J Bacteriol，2000，182(10):2945

［17］ Kato C， Qureshi M H. Pressure response in deepsea piezophilic bacteria［J］. J Mol Microbiol Biotechnol，1999，1(1):87

［18］ Li S， Xiao X， Luo J， et al. Identification of genes regulated by changing salinity in the deepsea bacterium Shewanella sp. WP3 using RNA arbitrarily primed PCR ［J］. Extremophiles，2005，published on line

篇(6)

關鍵詞：科學計算；大數據處理；超級計算機；模擬仿真；并行計算

1引言

在現代科學研究和工程實踐中，通常使用數學方程式來表示某些自然科學規律，產生了眾多復雜繁瑣的數學計算問題[1]?；谄胀ㄓ嬎愎ぞ邅斫鉀Q這些問題，將耗費大量人力物力，甚至無法得到準確結果。而科學計算[2]，利用計算機仿真、重現、預測或探索自然世界萬物運動規律和演變特性的全過程，通過研究合理的計算方法，設計高效的并行算法，研制合適的應用程序，能準確、高效地模擬各領域研究過程，分析計算結果。然而，普通計算機的科學計算能力往往是有限的，現有的計算能力無法高效地解決某些基礎學科和工程技術部門的科學計算問題，如長期天氣預報、石油勘探、飛機整體氣動力等等。

與此同時，地震檢測儀、粒子碰撞器、天文望遠鏡以及高通量分析裝置等大型科學儀器的研制和發展[3]，產生了大量非結構化或半結構化的數據，使得“大數據”趨勢變得越來越突出[4]。如今，許多科學發現和見解由大量數據集驅動，“大數據”被認為是除了實驗、理論和計算方法之外的第四種科學范式[5]。數據生成的容量、速度和多樣性構成了分析大數據的主要挑戰。

為提高科學計算能力，解決大數據問題，高性能計算(HPC)[6]技術迅猛發展。高性能計算機代表用于解決計算密集型科學和工程問題的高端計算基礎設施。我國的高性能計算早已突破每秒浮點運算千萬億次的壁壘，并繼續解決性能、可擴展性、可編程性、能效和可靠性等問題，探索新的支持技術以達到e級計算能力。

目前，高性能計算機已在多個領域得到了成功的應用[7]，但仍存在大量可供多個研究機構使用的空閑節點。本文簡介了一些高性能計算機系統及其性能，針對近年來在高性能計算機上的各大領域應用實例進行總結，并對在其他領域的應用做出了展望，以促進更高效、全面地使用高性能計算機。

2高性能計算機系統概述

中國首臺千萬億次超級計算機，是“天河一號”?！疤旌右惶枴背売嬎銠C使用由中國自行研發的“龍”芯片，其峰值計算速度能夠達到1.206TFlop/s，同時Linpack實測性能達到了0.563TFlop/s，該超級計算機位居當時公布的中國超級計算機前100強之首，中國成為了繼美國之后世界上第二個能夠自主研制千萬億次超級計算機的國家。

天河一號采用6144個英特爾通用多核處理器和5120個AMD圖形加速處理器，其內存總容量98TB。至于點對點通信的帶寬就達到了40Gbps，而其用于共享的磁盤總容量則達到1PB。該超級計算機系統部署于天津濱海新區的國家超級計算天津中心作為業務主機。

2013年，由國防科學技術大學研制的“天河二號”大型超級計算機以每秒33.86千萬億次的浮點運算速度成為全球最快的超級計算機，位列國際大型超級計算機TOP500榜首。隨后，“天河二號”實現了世界最快超算“六連冠”。天河二號采用基于加速器的架構[8]。在可接受的總成本、功率預算、支持可靠性、可用性和可服務性(RAS)的能力、應用開發和移植的復雜性下提供高的計算性能。

天河二號的硬件系統由五個子系統組成，包括計算系統、通信系統、存儲系統、監控診斷系統和服務系統。它由16000個節點組成，每個節點有2顆基于IvyBridge-EXeonE52692處理器和3顆XeonPhi，每個節點的內存是64GB。所有的計算節點都通過專有的高速互連系統連接。還提供了一個服務子系統的4096個節點，以加快高吞吐量的計算任務，如大數據處理。存儲子系統包括256個I/O節點和64個容量為12.4PB的存儲服務器。天河二號文件系統命名為h2fs，采用麒麟操作系統、基于SLURM的全局資源管理。支持大多數現代編程語言，包括C、C++、Java、Python等。采用的是新型異構多態體系結構(Multipurpose-Heterogeneous)[9]。

天河二號的系統配置列于表1中。

“天河二號”集科學計算、大數據分析和云計算于一體，被認為是滿足工業和社會需求的戰略基礎設施。以超級計算機為支撐的高性能計算應用正加速向各個領域滲透。

Table1SystemindicatorsofTianhe-2

表1天河二號系統指標

width=375，height=252，dpi=110

在國內早期的高性能計算機研究中，2004年6月超級計算機曙光4000A研制成功，落戶上海超級計算中心，標志著繼美國和日本之后，中國是第三個能研制10萬億次高性能計算機的國家。曙光能夠每秒運算11萬億次，進入全球超級計算機前十名。經過十多年發展，曙光E級高性能計算機系統項目現在是國家“十三五”期間高性能計算的重點專項，其最顯著的特點是突破了制約E級計算發展的各個關鍵技術，通過這樣原型機的研制去驗證E級的技術路線，為未來真正實現國產E級系統做技術鋪墊。

width=642，height=303，dpi=110

Figure1StructureofSugon’sCPU

圖1曙光CPU結構

在2016年法蘭克福世界超算大會上，“神威·太湖之光”超級計算機系統成為新的榜首，速度較第二名“天河二號”快出近兩倍，效率提高三倍。

神威·太湖之光超級計算機由40個運算機柜和8個網絡機柜組成。每個運算機柜包含4塊由32塊運算插件組成的超節點。每個插件由4個運算節點板組成，一個運算節點板又含2塊“申威26010”高性能處理器。一臺機柜就有1024塊處理器，整臺“神威·太湖之光”共有40960塊處理器。每個單個處理器有260個核心，主板為雙節點設計，每個CPU固化的板載內存為32GBDDR3-2133。

在2018年的法蘭克福世界超算大會上，美國能源部橡樹嶺國家實驗室(ORNL)推出的新超級計算機“Summit”以每秒12.23億億次的浮點運算速度，接近每秒18.77億億次峰值速度奪冠，“神威·太湖之光”屈居第二。

3高性能計算機各大領域應用實例分析

為充分發揮高性能計算機的優勢，極大限度地滿足客戶需求，自超級計算機在中國開始發展以來，相關團隊都致力于擴展高性能計算在各個領域的利用，迎合各領域應用的計算要求，協助用戶配置應用環境，建立高效模型，設計合理并行算法，以實現各領域的科學計算和大數據處理在高性能計算機上的應用。

3.1生物計算與精準醫療

根據廣州國家超級計算中心的內部統計[10]，生物醫學相關應用現在是超級計算中心的主要客戶。生物醫學研究主要包括生物大分子的結構模擬與功能建模，藥物設計與篩選，蛋白質序列分析，基因序列分析與比對，基因調控網絡的分析與建模，醫療衛生的雙數據分析及生物醫學文獻挖掘等。

生物醫學數據繁多，且一直呈指數增長。如世界最大的生物數據保存者之一，歐洲生物信息學研究所(EBI)，存儲超過20PB的數據，并且最近每年的數據量都增加一倍[11]。數據源的異質性，包括基因組學、蛋白質組學、代謝組學、微陣列數據、文獻等，使其更加復雜。

針對典型類型的大數據——基因組大數據，在大數據框架(如Hadoop和Spark)的幫助下，云計算已經在大數據處理中發揮著積極作用?，F在，HPC在中國的快速發展使得以不同的方式解決基因組大數據挑戰成為可能。Yang等人[12]強調了在現代超級計算機上增強大數據支持的必要性，提出只需單個命令或單個shell腳本就能使當前的大數據應用在高性能計算機上運行，并且支持多個用戶同時處理多個任務的Orion作為高性能計算機的大數據平臺。該平臺可以根據大數據處理需求，合理分配所需的資源量，并使用HPC系統軟件棧自動建立和配置可回收的Hadoop/Spark集群。以華大基因提供的基因組學大數據作為案例研究，測試基因組分析流水線SOAPGaea的FASTQ過濾、讀取對齊、重復刪除和質量控制四個過程，證明了Orion平臺的高效性。

為更好地了解基因的精細結構、分析基因型與表現型的關系、繪制基因圖譜，DNA序列分析成為生物醫學中的重要課題[12]。

DNA序列的排序是對DNA序列分析的基礎[13]。通常先使用測序儀得到生物體基因組的一些片段，再利用計算機對片段進行denovo拼接，從而得到DNA序列的排列順序。而隨著測序儀的發展，基因組的數據量增大，分析復雜性提高，普通計算工具分析數據會消耗大量時間和空間。張峰等人[14]基于高性能計算機，使用一種新型序列拼接工具SGA(StringGraphAssernbler)，對任務之間數據耦合度小的分批構建FM-Index，采用粗粒度的多進程并行；對任務之間數據耦合度較大的FM-Index合并過程，采用多線程的細粒度并行。這種多進程與多線程的混合并行策略，使用并行計算代替通信開銷，測試小規模數據時，將索引構建時間的最佳性能提高了3.06倍。葉志強等人[15]在基因組排序時，引入隨機listranking算法，基于高性能計算機，使用MPI并行實現Pregel框架的線性化步驟，利用節點之間的通信和計算能力，減少了線性化步驟時間。

SNP(單核苷酸多態性)檢測是DNA序列分析的關鍵步驟[16]。它將對齊的read、參考序列和被編排的數據庫(如數據庫SNPP)作為輸入，通過站點檢測對齊的read和引用站點的信息，生成SNP站點的列表。SNP檢測工具SoAPSNP可以用一個多星期的時間來分析一個覆蓋20倍的人類基因組。崔英博等人[17]通過重新設計SOAPSNP的關鍵數據結構以降低內存操作的開銷，設計CPU與XeonPhi協作的協調并行框架，以獲得更高的硬件利用率。并提出了一種基于讀取的窗口劃分策略(RWD)，在多個節點上提高吞吐量和并行規模，開發了SOAPSNP的并行版本MSNP，在沒有任何精度損失的情況下，利用高性能計算機的一個節點實現了45倍的加速。

方翔等人[18]利用高性能計算機，構建了由基因組與轉錄組測序數據分析、蛋白質結構預測和分子動力學模擬三個功能模塊組成的生物信息平臺分析水產病原，對約氏黃桿菌等多種水生動物病原進行生物信息學分析。

從生物醫學文獻中提取有價值的信息的一種主流方法是在非結構化文本上應用文本挖掘方法。然而，大量的文獻需要分析，這對文本挖掘的處理效率提出了巨大的挑戰。彭紹亮等人[19]將針對疾病實體識別的軟件DNorm加入可高效識別基因、蛋白質、藥物、基因通路等實體關系的文本挖掘工具PWTEES流水線中，擴充了PWTEES的功能。使用LINNAEUS導入MEDLIN數據庫提供的摘要，并在個人賬戶目錄下，動態使用計算節點，編譯安裝配置了非關系型數據庫(MySQL)，將大量非結構化數據(文獻)轉為結構化數據。將平時在普通服務器上需100天能完成的文本挖掘過程縮短為1小時，并利用200個進程并行挖掘7萬篇頭頸癌相關文獻中的關鍵命名實體，得到了80%以上的并行效率。Xing等人[20]開發了一個可運行的框架PARABTM，它能夠在超級計算機上實現并行文本挖掘。以GNormPlus、tmVar2.0、Dnorm三種命名實體識別任務為例，對多個數據集上PARABTM的性能進行了評價。結果表明，使用PARABTM并行處理策略中的短板匹配負載平衡算法(Short-Boardloadbalancingalgorithm)，最大程度地提高了生物醫學命名實體識別的處理速度。

3.2全數字設計與制造

數字設計與制造是一種以計算機系統為中心的集成制造方法。隨著制造工廠中計算機系統數量和質量的提高，數字化趨勢迅速。越來越多的自動化工具被用于制造工廠，有必要對所有機器、工具和輸入材料進行建模、模擬和分析，以優化制造過程。而模擬能夠建模和測試一個系統行為特性，讓工程師能夠用更低耗、更快速同時更安全的方式來分析所做的設計會產生什么樣的影響。模擬的應用范圍廣泛，涵蓋了產品設計、過程設計以及企業資源安排[21]。在模擬過程中，利用超級計算機強大的計算能力，使工程師能在幾分鐘或幾小時內仿真和測試數千種設計方案。

利用數字化的方式，可以對產品進行結構力學分析、流體力學分析、電磁設計和多物理場模擬等多種計算仿真。

在計算流體力學CFD(CcomputationalFluidDynamics)領域的一大熱點研究問題就是如何在當前主流的眾核異構高性能計算機平臺上進行超大規模計算。楊梅芳等人[22]在高性能計算機的單個節點上，利用超然沖壓發動機燃燒數值模擬軟件LESAP模擬一個實際發動機燃燒化學反應和超聲速流動的問題，采用OpenMP4．0編程標準，向量化SIMD，優化數據傳輸過程，均衡基于網格塊劃分的負載技術，實現了軟件面向CPU+MIC異構平臺的移植，達到了3.07倍的性能加速比。王勇獻等人[23]面向高性能計算機探索了高階精度CFD流場數值模擬程序的高效并行性。在高性能異構并行計算平臺上進行了多個算例的數值模擬的結果顯示最大CFD規模達到1228億個網格點，共使用約59萬CPU+MIC處理器核，實現了移植后的性能大幅度提高。通過將算法移植到超級計算機進行大規模并行，能夠實現高效的流體力學分析。而文獻[24-26]都是針對空氣動力學中的具體分類利用高性能計算機進行模擬以驗證有效性的研究。利用數字化設計，能夠快速低成本地對設計性能進行分析評估。

在圖像模擬中，Metropolis光傳輸算法能夠利用雙向路徑跟蹤構建出由眼睛到光源的路徑，是MonteCarlo方法的變體。然后，使用Metropolis算法靜態計算圖像中光線的恰當的散射狀態，由一條已發現的光到眼睛的路徑，能搜索到鄰近路徑。簡單地說，Metropolis光傳輸算法能夠生成一條路徑并存儲其上的節點，同時能通過添加額外節點來調整并生成新的路徑。隨著對照片級真實感圖像的要求越來越高，為Metropolis光傳輸算法開發高效且高度可擴展的光線跟蹤器變得越來越重要。主要是渲染圖像通常需要花費大量時間，開發高效且高度可擴展的光線跟蹤器的困難來自不規則的存儲器訪問模式、光攜帶路徑的不平衡工作量以及復雜的數學模型和復雜的物理過程。Wu等人[27]提出了一種基于物理的高度可擴展的并行光線追蹤器，并在高性能計算機上進行了實現，利用多達26400個CPU內核，證明了其可擴展性，能夠從復雜的3D場景生成逼真圖像。

模擬高場非局部載流子傳輸同樣需要3DMonteCarlo模擬方法，通過適當的量子校正涵蓋散射效應，半經典的MC模擬能夠給出準確的結果。但是，MC方法中3D模擬和量子校正都需要巨大的計算資源[28]，由效率出發超級計算機的計算能力就至關重要了。文獻[29]中，通過在高性能計算機上使用IntelMIC協處理器，進一步提高了之前工作中開發的3D并行的繼承MC模擬器的并行效率。

對于高性能計算機在全數字設計和制造領域的集成應用，國家超級計算廣州中心推出了天河星光云超算平臺，以云服務的方式提供CAE計算和HPC訪問，大大降低了數字設計的門檻，支持產品設計的全工作流。目前基于該平臺支撐的項目有諸如國產大飛機、高鐵等，都是國家工業生產中重要項目[30]。

3.3地球科學與環境工程

基于該應用領域，超級計算機的主要作用在于變革對自然界中諸如地理狀況、海洋、大氣等種種元素的模擬方式。以超算為平臺，不僅能模擬出地球上每個時期的狀況，甚至是對宇宙中的種種同樣能進行模擬分析，讓地球科學和環境工程的研究范圍不再限于此時此地，而是更廣闊的空間。

在宇宙學的層面，早在2015年就利用高性能計算機模擬出宇宙大爆炸后1600萬年之后至今約137億年的暗物質和中微子的演化過程，并將進一步尋找宇宙邊界的報告[31]。中微子雖然是自然界中的基本粒子之一，在宇宙大爆炸約1s后與其他等離子體物質退耦，形成看不見的宇宙背景，通過物理實驗和實際的天文觀測都無法精確測量中微子的質量。在高性能計算機平臺上，利用3萬億粒子來對宇宙中的中微子和暗物質的分布和演化進行模擬，開創了宇宙學中獨立測量中微子質量的道路。

在地球外圍層面上，大氣變化同樣是一個關注點。Xue等人[32]提出了一種基于高性能計算機的全球性大氣動態模擬的混合算法。通過使用更靈活的域分區方案來支持節點中任意數量的CPU和加速器，算法能夠充分利用超算的優良性能。當使用8664個節點，包括了近170萬個核心時，可以有效地利用節點內的三個MIC卡，對兩個IvyBridgeCPU(24個內核)實現4.35倍的加速?；诔晒Φ挠嬎?通信重疊，算法分別在弱和強縮放測試中實現了93.5%和77%的并行效率。

相較于廣袤無邊的宇宙，大部分人們對于腳下的土地更加關心。自然災害如地震、泥石流等，可能會造成巨大的生命財產損失，而地下油氣資源又是經濟社會發展所必需的，利用超級計算機去探索大地也是發展所需要的。

中石油集團開發的用于石油油氣勘探的GeoEast系統已經經過了十幾年的發展更新，在數據模型、數據共享、一體化運行模式、三維可視化、交互應用框架、地震地質建模、網絡運行環境和并行處理方面取得了多項創新與重大技術突破，是地震數據處理解釋一體化系統。目前GeoEastV3.0版本軟件總體達到國際同類軟件先進水平，為推動中國石油勘探開發領域不斷取得新成果發揮了重要作用[33]。但是，這樣的一體化系統在使用中勢必會產生大量的數據，這就對計算機的性能有了要求。因此，在GeoEast系統聞名世界的過程中，高性能計算機在幕后是功臣之一，保證了系統的順利運行，助力石油勘探工作[34]。而文獻[35]專注于地震模擬，提出了針對英特爾至強處理器的對于軟件SeisSol的優化，以適用于高性能計算機的計算環境中，通過全摩擦滑動和地震波的耦合仿真實現了空前復雜的地震模型。移植到高性能計算機的SeisSol提供近乎最佳的弱縮放，在8192個節點上達到8.6DP-PFLOPS，在所利用的整個高性能計算機上能達到18～20DP-PFLOPS，成功模擬了1992年蘭德斯地震。

3.4智慧城市云計算

城市發展經過多年的調整，已經在經濟上有了相當進展，目前從如何讓人們生活更加便捷出發，許多地區開始建設智慧城市。智慧城市(SmartCity)是指利用各種信息技術或創新意念，集成城市的組成系統服務，以提升資源運用的效率，優化城市管理和服務，進而能夠提高居民生活質量。智慧城市的發展不僅僅是對生活的改變，還能促進生產方式的轉變，解決在城市擴張及經濟高速發展中產生的一系列“城市病”問題。智慧城市，代表的是城市的智慧，由智慧，能夠衍生出智能中、知識和數字等更廣泛的內涵[36]。

迄今為止，廣州、北京、上海、寧波、無錫、深圳、武漢、佛山等國內城市已紛紛啟動“智慧城市”戰略，相關規劃、項目和活動漸次推出。高性能計算機云平臺應運而生，為智慧城市建立堅實、先進的基石。智慧城市由于其性能需求，對依賴的平臺的計算能力的要求會更高，而超算的計算能力就能為智慧城市的建設提供相當助力。在2014年，就有中國首臺千萬億次超級計算機“天河一號”在智慧城市中應用的報道，以其在天津濱海區的應用為例，“天河一號”的建筑信息領域的大數據平臺通過對建筑信息建模，實現對建筑物從規劃、設計、建造到后期物業管理理的全程數字化。此外，城市規劃、氣象預測、生物醫療、裝備制造、汽車碰撞模擬等行業，也能更多地通過“天河一號”，實現大批量數據計算、分析和存儲[37]。

而高性能計算機的持續計算速度進一步達到了億億次，所能提供的服務質量也更高，麒麟云平臺被部署在1920個節點(15個機柜)，其中64個節點(兩個機框)作為云平臺控制節點，其余節點為運行虛擬機的計算節點和分布式存儲的存儲節點。為方便管理，將計算節點進行分區管理，512個節點(4個機柜)為一區，用于滿足生產環境、適配環境、測試環境需要。分布式存儲沒有分區，所有節點形成一個全局的分布式存儲池，但在使用時可按需劃分指定容量的區域供不同用途使用[38]。這種云超算服務采用麒麟安全云系統實現虛擬化技術，將虛擬機資源遠程推送給用戶使用[39]?？赏ㄟ^互聯網遠程管理虛擬機資源，使高性能計算機云平臺資源能夠被更多人使用，超算的計算能力能夠更好地推動社會各個領域發展。2017年OpenStack的第15個版本中，麒麟云團隊在核心功能解決的Bug數，以及Commits的數量均進入全球前20，麒麟云的發展是非常迅速的，與開源社區緊密結合，貢獻突出[40]。

3.5材料科學與工程

在材料科學與工程的研究中，量子力學、經典動力學、統計力學是三大基礎且主要的研究方向。研究人員致力于材料參數的建模、多尺度平臺開發和新材料的設計、開發和優化。

分子動力學模擬在材料科學、生物化學和生物物理學等領域得到了廣泛的應用。分子動力學(MD)是研究分子和分子的物理運動的計算機模擬方法，它提供分子尺度上的微觀取樣?；谀芰考毣妮o助建模AMBER(AssistedModelBuildingwithEnergyRefinement)[41]是用于MD模擬的使用最廣泛的軟件包之一。然而，對于具有百萬原子級的系統的AMBERMD模擬的速度仍然需要改進。彭紹亮等人[42]在單CPU上的細粒度OpenMP并行、單節點CPU/MIC并行優化和多節點多MIC協作并行加速方面進行了改進。在高性能計算機上實現AMBER的并行加速策略，與原程序相比，實現了25～33倍的最高加速比。同時，對于計算資源的限制，分子動力學軟件GROMACS不能大規模地進行滿意的操作。Wang等人[43]提出了一種利用卸載模式加速GROMACS的方法。為了提高GROMACS的效率，提出了異步化、數據重組和數組重用等一系列方法。在這種模式下，GROMACS可以與CPU和IntelXeonPHITM多個集成內核(MIC)協處理器同時有效地配置，充分利用高性能計算機資源。

材料輻照效應(Materialirradiationeffect)是使用核能的重要關鍵之一。然而，由于高通量輻照設施和進化過程知識的缺乏，此效應的利用并不好。在高性能計算的幫助下，Hu等人[44]提出了一種新的數據結構，用于大規模并行模擬金屬材料在輻照環境下的演化?；谒岢龅臄祿Y構，開發了一種新的分子動力學軟件——CrystalMD，并在高性能計算機上進行了二兆個原子模擬，對MD輻射效應研究的模擬規模進行了擴展。

3.6其他領域

近年來，隨高性能計算的推廣，政府部門對超級計算機的重視，舊產業轉向新產業的變化及大量有高性能計算需求的企業對超級計算機的需求增大，超算人才培養初見成效[45]。在應用軟件開發等推動下，高性能計算機的適用范圍逐漸向更多領域滲透。

源于人工神經網絡的研究深度學習作為人工智能的一個新研究領域，在模仿人腦的機制來解釋如圖像、聲音和文本數據上有了很大進展。例如，卷積神經網絡(CNN)能準確地對大型圖像進行識別處理，然而CNN的訓練密集程度很高，特別是對于大型具挑戰性的任務，卷積層的參數數據量龐大。而高性能計算機的易訪問、高峰值等性能使學術界和工業界都可以輕松訪問相關平臺，并可以在合理的時間內訓練中等和較大規模的CNN。使用基于輸入展開以將其投影為矩陣乘法(Unfold+Parallel-GEMM)的算法的CAFFE、Theano、Torch7、Chainer、CNTK和TensorFlow等最先進的CNN基礎設施已可以在高性能計算機上進行部署和應用。

增強現實技術AR(AugmentedReality)，將真實世界信息模擬至虛擬世界，讓人隨時產生真實感受。通過高性能計算機高效地實現算法，可以數字虛擬孕育“互聯網+”新業態，開發虛擬試衣、模擬試駕等應用項目。

篇(7)

[關鍵詞]甲狀腺癌；鼻咽癌；喉鱗狀細胞癌；microRNA-486-5p

[中圖分類號]R59 [文獻標識碼]A [文章編號]1674-0742（2015）04（b）-0197-02

The Research Progress of Common Malignant Tumors for MicroRNA-486-5p in the Head and Neck

ZHANG Chen1 WANG Binquan2

1.Department of Otorhinolaryngology， Head and Neck Surgery， The First Affiliated Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan， Shanxi Province， 030001 China；2.The First Affiliated Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan， Shanxi Province， 030001 China

[Abstract] Thyroid cancer， nasopharyngeal and laryngeal cancer are common cancers of head and neck， with the depth of its research， people are learning more and more about its occurrence and development. MicroRNA-486-5p since its discovery， there has been more and more people pay attention to the role played by its occurrence and development in cancer， as in recent years， with the advances in theoretical level and relies constantly upgrading equipment， people for miR-486-5p understanding has entered a new stage. This article provides an overview of common research status in head and neck cancer in miR-486-5p and future prospects.

[Key words] Thyroid Cancer； Nasopharyngeal； squamous Carcinoma of larynx； microRNA-486-5p

進入21世紀，惡性腫瘤死亡率呈逐年上升的趨勢，仍然是影響人類生命健康的重要疾病，中國由于人口的逐漸老齡化，以及吸煙 、感染等問題的存在，腫瘤防治所面臨的形勢極為嚴峻[1]。隨著分子生物學的發展，人們對腫瘤的認識也在不斷加深，Hanahan等將腫瘤的發生發展歸結為幾個步驟，即阻止細胞增值的信號失靈、促進細胞分化的信號失靈、細胞獲得持續增值能力、凋亡機制失衡、具備了侵襲能力及可誘導血管生成[2]。伴隨著人類基因組學以及腫瘤相關分子生物學的不斷深入，腫瘤的早期篩查與診斷，基因芯片與靶藥物的使用等都將有可能在臨床上實現。

1 MicroRNA概述

MicroRNAs是一組非編碼小RNA，其長度為20～22 nt，并且在不同物種中高度保守，在細胞分化、增值、凋亡等多方面有著重要的作用。近些年對microRNA 的研究日益升溫，伴隨著技術水平的不斷提高，對microRNA表達譜進行分析，不僅可使人們能區分正常組織與腫瘤組織，還可以明確細胞分化程度以及，從而為患者制定更加合理的治療方案?，F階段研究重點在尋找microRNA作用靶點，以及相關信號傳導通路，發現它的作用機制，致力于研究其與腫瘤的關系，形成基于microRNA的診斷、疾病分型、治療、預后指導、藥效監測等體系[3]

MicroRNA-486-5p發現于2005年[4]，應用軟件預測其靶基因發現16個與促進癌癥發生發展相關，包括：PLAGL2、ARID4B、AFF3、SFRS3、OLFM4、EphA3、Sp5、PIK3R1、PIM1、Clorf21、SMOC1、CXCR5、Gab2、BZW1、SFRS1與SFR；9個與細胞骨架相關，包括：SLC10A7、COL6A6、TWF1、CLDN10、ARHGAP5、CIT、RICH2、MKL1與MYLK2[5]。對于其認識目前還不甚清楚，在不同腫瘤中所起的作用甚至是相反的，例如：Yu等人發現肺腺癌組織中以及病人的血清中miR-486-5p是下調的[6]。Shen等人發現miR-486-5p在非小細胞肺癌組織中急病人血清中表達明顯降低 [7]。Mees ST等發現在胰腺導管腺癌中miR-486-5p表達升高[8]。

2 MicroRNA-486-5p與甲狀腺癌

甲狀腺癌是內分泌系統中最常見的惡性腫瘤，也是頭頸部最常見的惡性腫瘤，占全部惡性腫瘤發病總數的1.67%[9]，內分泌系統惡性腫瘤的91.5%[10]，那行發病率高于男性，并且隨著年齡增大發病率也增大，已經成為威脅人類生命健康的常見疾病。甲狀腺癌狀腺癌通常分為四種類型：甲狀腺狀癌、甲狀腺濾泡狀腺癌、甲狀腺未分化癌和甲狀腺髓樣癌，其中甲狀腺狀癌為主要類型，占甲狀腺癌的79%～94%。針吸細胞學檢查簡便易行，診斷準確率高達80%以上，是早期篩查和診斷的金標準，但受操作者技術水平、腫瘤大小和患者配合程度的影響的，仍然會出現20%～30%的不確定者[11]。目前手術治療仍是治療甲狀腺癌的首選方法，但手術風險及復發概率較高，因此通過對甲狀腺癌病因及發生發展機制的研究，對于提高其診斷率、指導治療及改善預后具有重要的臨床意義。

近年來的研究表明，多種microRNA參與了癌細胞重要的生物程序的調控，間接起著促癌基因和抑癌基因的功能，在腫瘤的發生和發展中起了至關重要的作用。2011年利用基因芯片技術，在甲狀腺狀癌中篩選出38個表達水平上調的microRNAs以及 26個表達水平下調的microRNAs，并進行了實時熒光定量PCR驗證，其中miR-486-5p下調大于2倍[12]，在其他類型的甲狀腺癌中miR-486-5P鮮有報道，即便是在甲狀腺狀癌中，對于其作用機制也是尚未有報道。

3 MicroRNA-486-5p與鼻咽癌

鼻咽癌是中國南方和東南亞地區最常見的惡性腫瘤之一[13]，占頭頸部腫瘤發病率首位。目前認為其病因與遺傳因素、EB病毒因素以及環境因素等密切相關。鼻咽癌原發部位隱蔽，不易觀察，且與鼻腔、鼻竇和顱內相毗鄰，所以臨床癥狀出現較晚而且各異，且鼻咽癌是頭頸腫瘤中轉移率最高的，發現時很多已是晚期，因此，早期診斷對鼻咽癌的療效至關重要。鼻咽癌大多屬于低分化鱗癌，對放射治療敏感，因此，放射治療為首選方案，其次為化療或手術治療。

曾希 [14]等使用TLDA檢測鼻咽癌患者與非癌人群血清miRNA表達譜，檢測到miR-486-3p在鼻咽癌患者的血清中表達升高，但是關于其作用機制等卻鮮有報道。miR-486-3p與miR-486-5p雖為同一前體莖環結構的3'和5'序列加工而來，具有一定的同源性，但二者之間又無明確相關性，故miR-486-5p在鼻咽癌中的表達情況及功能尚未有報道。

4 MicroRNA-486-5p與喉癌

喉癌是頭頸部腫瘤中常見的惡性腫瘤，在呼吸道腫瘤中發病率居第2位，病理類型以鱗狀細胞癌為主，約占95% ，其發病率每年增加約25%。目前喉癌的治療方法主要是科手術治療，雖然人們一直致力于對喉癌早診斷、早治療，并在切除癌腫的前提下盡可能保留或重建喉功能，但是患者術后仍有不同程度發音障礙和吞咽困難。因此，迫切需要我們從新的角度認識喉癌的發病機理、復發及轉移規律，從而為有效治療喉癌奠定基礎。

對于喉癌中miRNA-486-5p的研究目前還不深入。王萍[15]等人在2013年應用微陣列芯片分析喉鱗狀細胞癌miRNA與正常黏膜表達差異，共篩選出47個喉癌相關的差異表達miRNAs基因，其中24個表達下調，在這24個表達下調的miRNAs中，miR-486-5p較正常黏膜表達水平下調5倍以上。2013年張思毅[16]等人采用基因芯片技術，獲得了喉癌及其正常癌旁黏膜組織中miRNA的全基因表達譜，進一步應用SAM軟件找到了與喉癌相關的差異具有統計學意義125個特征性miRNA，其中miRNA-486表達明顯下調。也就是說，在喉鱗狀細胞癌中miR-486有可能發揮著腫瘤抑制作用，但目前對其在喉鱗狀細胞癌中的表達及功能研究并不深入。

5 總結與展望

MicroRNA-486-5p在多種腫瘤組織中扮演者不同類型的角色，雖然目前在頭頸部惡性腫瘤中的研究水平尚淺，但現有的研究成果中其表達均有不同程度上的下調，可見其在頭頸部惡性腫瘤中可能扮演者抑癌基因的作用，隨著對其研究的深入，其在腫瘤發生發展中所起到的作用將被人們發現，而miR-486-5p也將在癌癥的診斷、分期和靶向治療方面發揮重要的作用。

[參考文獻]

[1] 董志偉，喬友林，李連弟，等.中國癌癥控制策略研究報告[J].中國腫瘤，2002，11（5）：250-260.

[2] Hanahan D，Weinberg RA.The hallmarks of cancer[J].Cell，2000，100（1）：57-70.

[3] 魏丹丹.MicroRNA在腫瘤學的研究進展[D].蚌埠醫學院，2013.

[4] Fu H，Tie Y，Xu C，et al.Identification of human fetal liver miRNAs by a novel method[J].FEBS letters，2005，579（17）：3849-3854.

[5] 孫慧燕，楊曉明，王立生，等.Hsa-miR-486-5p的腫瘤及細胞骨架相關靶基因的預測分析[J].醫學研究雜志，2014，43（8）：7-10.

[6] Yu，L.，et al.，Early detection of lung adenocarcinoma in sputum by a panel of microRNA markers[J].Int J Cancer，2010，127（12）：2870.

[7] Shen，J.，et al.，Plasma microRNAs as potential biomarkers for non-small-cell lung caneer[M].Lab Invest，2010.

[8] Mees，S.T.，et al.，Involvement of CD4O targeting miR-224 and miR-486 on the progression of pancreatic ductal adenocarcinomas[J].Ann Surg Oncol，2009，16（8）：2339.

[9] 劉玉琴，張書全，陳萬青，等.中國2003-2007年甲狀腺癌發病死亡現狀及流行趨勢分析[J].中華流行病學雜志，2012，33（10）：1044-1048.

[10] Nix P，Nicolaides A，Coatesworth AP，Thyroid cancer review l：presentation and investigation of thyroid cancer[J].Int JClinPract，2005，59（2）：1340-1344.

[11] Ambros V，Bartel B，Bartel DP，et a1.A uniform system for microRNA annotation[J].RNA，2003，9（3）：277-279.

[12] 張德言.甲狀腺狀癌差異表達microRNAs的篩選及其功能初步研究[D].鄭州大學，2011.

[13] 魏明輝，孫煥吉，陳敏，等.鼻咽癌特征性microRNA表達譜分析[J].臨床和實驗醫學雜志，2013，12（12）：920-921，923.

[14] 曾希.鼻咽癌血清肽差異表達模式及血清miRNA分子標志物篩選[D].中南大學，2011.

[15] 王蘋，付濤，王緒銳，等.應用微陣列芯片分析喉鱗狀細胞癌miRNA與正常黏膜表達差異的初步研究[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2010，24（12）：535-538.