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400038）摘要：目的為藥物臨床試驗機構相應質量控制體系的建立提供參考。方法查閱文獻及《藥物臨床試驗機構管理規定》和2020年版《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）等現行法規，總結某院2019年和2020年藥物臨床試驗在研項目質量控制（2019年共66項，進行質量控制204次；2020年共58項，164次）中發現的問題，并探討改進措施。結果該院2019年和2020年藥物臨床試驗在研項目中接近一半（45.45%，46.55%）存在問題，影響統計分析集人群劃分、數據真實性和完整性、受試者權益和規范性，且2020年仍有新增問題。藥物臨床試驗中仍存在重大方案違背、關鍵數據錯誤、使用違禁藥品、門診病歷不能溯源等重大問題，其中2019年最多見的為違背納入排除標準（10項，15.15%），2020年最多見的為關鍵數據填寫錯誤、記錄填寫不及時、隨訪超窗（均為8項，13.79%）。分析原因，與研究者團隊培訓不足，機構辦人員配備不足、工作模式有待改進，機構對臨床研究監查員（CRA）/臨床研究協調員（CRC）團隊的管理和支持不足，疫情影響等因素有關。結論該院藥物臨床試驗質量控制欠佳，建議進行針對性改進，進一步完善相應機構質量控制體系。

關鍵詞：藥物臨床試驗；質量控制體系；疫情防控；藥事管理

臨床試驗是新藥研發的必經階段，其質量管理是保證過程規范，數據和結果科學、真實、可靠，保護受試者權益和安全的重要手段［1］，應貫穿臨床試驗全過程［2］。2015年7月，原國家食品藥品監督管理總局關于開展藥物臨床試驗數據自查核查的公告中匯總了此前3年核查中發現的問題［3］，涉及參與臨床試驗的各方，涵蓋試驗各環節，臨床試驗機構管理力度不足是造成這些問題的原因之一［4］。根據《藥物臨床試驗機構管理規定》［5］和2020年版《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）［1］等現行法規，藥物臨床試驗機構辦公室（以下簡稱機構辦）具有項目管理、培訓、制訂管理制度與標準操作規程（SOP）、質量管理等職責，質量控制（簡稱質控）是機構辦對臨床試驗質量管理的重要手段［6］。我院機構辦質控員從試驗項目啟動會開始參與，主要對試驗項目全過程進行首例質控、中期質控、結題質控和觸發式質控，其中前三者均屬常規質控，觸發式質控則是指在臨床試驗實施過程中，出現特殊情況［如連續發生嚴重不良事件（SAE）、嚴重的方案違背/偏離及其他非常規、非預期情況］時，為保護受試者權益，保證臨床試驗質量和數據的真實性與有效性，確保受試者安全與臨床試驗的規范、真實、科學性而進行的質控［7］。質控中仍發現眾多問題，影響藥物臨床試驗質量。在此，總結我院機構辦2019年和2020年質控中發現的問題，分析影響因素，結合疫情防控提出改進建議，建立完善的質控體系，以幫助改善機構管理，為新機構建立質控體系提供參考。現報道如下。

1資料與方法

收集我院機構辦2019年和2020年藥物臨床試驗在研項目質控中發現的問題，結合在研項目數量、質控次數、質控發現問題數量（及具體問題分布），分析問題產生原因，并提出改進建議。

2結果

我院2019年和2020年全年分別有在研項目66項、58項，機構辦分別進行質控204次、164次，存在問題項目啟動年份分布情況見表1。與2019年相比，2020年在研項目均未出現知情簽署不規范的問題，但新增門診病歷無法溯源和藥品超溫未報倫理的問題，存在其余問題的項目數有增有減。詳見表2（納排標準指納入標準和排除標準）。

3討論

3.1問題產生原因分析

3.1.1研究團隊培訓不足由于人員變動，新增研究者不熟悉GCP法規，不能以GCP的標準進行臨床試驗操作。如門診病歷，因書寫過程中存在后續修改保存打印問題導致無法溯源，影響數據真實性；不熟悉方案，在隨機過程中不能準確掌握納排標準導致誤納，隨訪中給受試者誤開違禁藥品等影響統計分析集人群劃分；嚴重方案違背、藥品超溫等涉及受試者安全等權益性的問題未及時報倫理委員會；試驗過程中無相應SOP指導及約束，重要質控問題不能及時反饋。

3.1.2人員配備不足，工作模式需改變機構辦人員配備不足，且缺少專職的資料管理員和秘書，2019年至2020年期間機構辦離職3人（副主任藥師2人，主管藥師1人），現有質控員3人，還分別兼職秘書、票據管理、遺傳辦批件工作。臨床試驗項目多，質控員工作多且雜，中期質控頻率和結題質控查看例數均逐漸減少，無法持續對臨床試驗進行實時管理；工作模式陳舊，機構辦對項目組和專業組缺少合適的管理監督，質控員承擔了大量的一線質控工作；缺乏細致的表格及SOP，試驗過程中內部僅有啟動會簽到表、質控表和資料歸檔文件表；質控滯后，質控主要查看受試者的原始資料，包括知情同意書、病史資料、檢查檢驗報告單、合并用藥和不良事件（AE）/SAE記錄、藥物接受發放記錄、研究人員資質等的查看溯源，多屬事后質控。3.1.3機構對相應團隊的管理和支持不足近年GCP行業蓬勃發展，臨床研究監查員（CRA）/臨床研究協調員（CRC）團隊人員數急速增加，流動性大，但入職人員能力和態度參差不齊［8］，臨床試驗過程中常需更換人員。機構也無相應SOP對CRA/CRC團隊進行管理，部分CRA/CRC在工作中不能勝任本職工作或不自覺履行職責，不能有效協助研究團隊完成相關工作，增加研究團隊和機構辦工作量，影響臨床試驗質量。CRA作為申辦者和研究者之間的主要聯系人，其監查是順利完成臨床藥物試驗的重要保障［9］。新版GCP中列出的CRA職責包括，確保試驗用藥品的供應、儲存、分發、保留和退還等步驟符合要求；核實研究者在臨床試驗中對試驗方案各個環節的執行情況，研究者履行試驗方案和合同中規定的職責；核對檢查檢驗報告錄入的完整性和準確性，并與源文件一致；監督研究者的行為，確保其行為符合相關法律法規及試驗方案的要求，發現偏差應立即指出并監督其修正等［1］。這些工作均需CRA到現場執行。三級甲等醫院人流量大，場地有限，僅少數科室配有專門供臨床試驗使用的房間和設備，但房間狹小，設備不足，使用人數多；很多科室CRA現場監查需要和研究者共用電腦和賬號，影響CRA工作效率，同時影響CRC正常工作，且與醫師共用賬號可能增加數據泄露風險。這些因素嚴重影響CRA的工作效率和質量。調研發現，CRA工作滿意度各影響因素中，工作情況（監查現場的辦公情況）、項目情況（包括去中心的監查天數和工作時間等）的影響較大，福利回報、培訓晉升等因素次之。改善CRA的工作狀態、工作環境對其工作質量的影響非常大［10］。CRC作為研究者授權下協助研究者進行藥物臨床試驗中非醫學性判斷的事務性工作人員［11］，是研究者、申辦方和受試者三方聯系的紐帶，工作范圍涉及臨床試驗多個方面，如受試者招募，協助受試者知情，與受試者及其家屬的教育、聯絡、咨詢與商談，數據收集與錄入，以及臨床檢查檢驗、AE、試驗藥物、文件資料等的管理［12］，在確保藥物臨床試驗質量中至關重要［13］。CRC專業知識不足、頻繁更換、負責項目多等均影響臨床試驗質量［13］。

3.1.4疫情影響新型冠狀病毒感染疫情存在病毒傳播途徑多樣、傳染性強，人員密集場所感染風險大，臨床表現多樣，鑒別診斷難，流行病學史問診難等問題，臨床研究中增加研究者工作量，對于方案討論會的召開、受試者的入組隨訪、原始資料保存、現場監查等均有不同程度的影響［14-16］。

3.2改進措施

3.2.1提高信息化水平建議建設全院臨床研究管理信息系統，提高信息化水平。信息化可為臨床試驗注入新能量，給行業帶來新變革，促使臨床試驗向遠程化、網絡化、智聯化、一體化轉型［14］。經實踐初步驗證，遠程監查應用于臨床試驗中有實際效果［17］。借鑒其他醫院相關經驗引入遠程監查系統和臨床研究管理軟件（CTMS），建立臨床試驗受試者數據庫。由機構辦牽頭，信息科提供技術支持，并共同協調推進，公司負責具體的項目需求、落地，連接門診和住院部，整合醫院的醫院信息系統（HIS）、實驗室信息系統（LIS）、影像存儲與傳輸系統（PACS）、手術麻醉系統、病案信息系統等，能導出試驗期間所有合并用藥和就診信息，設置禁用藥物，系統自動提示并提供聯系醫師，保證臨床電子病歷數據共享，能針對性地解決合并用藥、AE漏記，使用違禁藥、報告單門診病歷無法溯源，病史記錄不全等問題。機構辦負責核查、落實、授權人員身份，簽署保密協議；信息科負責身份認證體系、授權范圍等，保護受試者的隱私，同時也要保證外網遠程訪問的安全可靠。新增包含項目信息的各種表格及相應的SOP，如受試者信息表、項目進展表，受試者隨訪超窗表、檢查檢驗漏做表、CRA質控匯總表、項目自查表、稽查表等，讓質控員通過CTMS了解項目信息，合理安排現場質控及重點關注問題。

3.2.2改進機構辦工作模式補充人員，設立專職資料管理員負責資料管理，專職秘書負責立項和發票相關事宜，增加專職質控人員。改變質控員定位，做好項目管理工作。減少其一線質控工作，重點負責建立臨床試驗質量體系及相應的SOP，確保臨床試驗按要求進行。匯總質控問題后分類歸納臨床試驗項目問題，如可分為機構、研究團隊（包括CRC）、申辦方等類別，其中研究團隊類還可細分為GCP法規類、方案類、藥品類、科室類等方面，分類細化匯總臨床試驗中的問題，積累數據，找出問題產生的根本原因，多方開會討論解決方法，逐步減少問題的產生。通過CTMS實時掌握項目進展，減少現場檢查頻率，提高質量。機構辦引入“風險管理”，做好事前質控。新版GCP規定申辦者應基于風險進行質量管理，機構辦的質控也需要重視“風險管理”［18］。質控員熟悉了解試驗的整個流程、關鍵點，梳理出可能出現的問題進行風險評估，制訂質控計劃及SOP，有效規避和及時處理問題。加強啟動前質控，落實物資配備和相應資質文件。引入第三方稽查機制，制訂規范的流程和明確的質量標準［19］。稽查是藥物臨床試驗質量控制和質量保證體系的重要組成部分，是指由申辦方委派的不直接涉及試驗的人員對臨床試驗相關活動和文件進行系統的、獨立的檢查，以評估臨床試驗相關活動的實施，實驗數據的記錄、分析和報告是否符合試驗方案，SOP和相關法律法規的要求［1］。試驗完成前根據項目實際情況和協議，選擇性要求申辦方進行第三方稽查（如常規稽查和有因稽查），與機構內部項目質量監查相結合，相互補充，減少重復工作，抓住重點問題，切實降低臨床試驗開展的質控風險，減少機構辦質控工作量。

3.2.3提高研究團隊能力結合GCP法規、研究者手冊，加強研究者臨床試驗方案培訓，要求研究者了解試驗方案，明確職責，強化質量意識。建立質控體系和相應SOP，研究者是保證臨床試驗質量的主體，試驗過程中嚴格按照試驗管理體系和SOP執行，嚴格執行臨床試驗方案，準確、完整、清晰、及時填寫原始病歷和病例報告表（CRF）。對研究者進行等級質控，其中對助理研究者（AI）實行“一級質控”，必須熟練掌握試驗方案和相關操作規程，對每一位受試者的納排、檢查檢驗、合并用藥、AE等進行審核并記錄，及時準確判定檢查結果；對主要研究者（PI）進行“二級質控”，按時查看協調研究者試驗進展及執行情況，審核AE，SAE及療效指標的判定，檢查有無方案偏離和違背以及嚴重程度，采取措施及時糾正［20］。首例入組后研究者團隊進行質控并提供質控報告，機構辦審核通過后才能繼續入組；定期填寫表格更新項目進展情況，及時更新突發情況（如藥品超溫、SAE等），實行獎懲措施，有情況不更新或延遲更新，出具情況說明書，情況嚴重的暫停入組等。

3.2.4改善CRA/CRC管理模式和工作環境遠程監查與現場監查相結合，保證監查工作高效暢通，保障臨床試驗質量，同時兼顧疫情防控。減少CRA現場監查的次數和時間，節約時間、精力及資金成本，通過權限設置，CRA遠程及時查看受試者脫敏后的數據，實時查看項目進展，盡量由事后監查變成實時監查，提高受試者的安全性和權益保護，同時改善CRA的工作環境，提高工作效率和質量，保障臨床試驗質量［10］。監查后及時向機構更新項目進展情況及問題整改進度。對CRC實行準入機制和質量考核。根據公司資質、行業影響力、在本中心歷年臨床試驗項目完成質量、駐地團隊專業水平等要素確定負責項目的現場管理組織（SMO）公司。對CRC實行面試入職制度，設置負責項目數量上限及更換頻率，定期抽查項目進行質量考核，考核不合格時需更換人員，或進行內部重新培訓，考核合格后恢復上崗。發放工作服和胸牌，增強其歸屬感、責任感。

3.3結語我國于2018年正式加入人用藥品注冊技術國際協調會（ICH），國家鼓勵支持新藥研發，創新藥和國際多中心臨床試驗項目日益增多，臨床試驗質量要求越來越高。根據藥物臨床試驗登記與信息公示平臺（http：//www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.tongji.dhtml）數據（截至2022年3月1日）顯示［17］，2015年7月22日，原國家食品藥品監督管理總局發布開展藥物臨床試驗數據自查核查的公告后，藥物臨床試驗登記項目逐年增長，2021年共登記臨床試驗3276項，同比增長29.1%，其中國際多中心臨床試驗309項，同比增長51.5%。目前我院機構辦的專職質控人員欠缺，臨床科室用于臨床試驗的場地和設備不足，CRA/CRC工作質量欠佳，研究者團隊質量參差不齊，導致2019年和2020年在研項目中近半數存在問題，影響統計分析集人群劃分（違背方案納排標準、使用違禁藥）、數據真實性和完整性（門診病歷和報告單不能溯源、關鍵數據填寫錯誤、病史和AE漏記、合并用藥漏記）、受試者權益（藥品超溫未報倫理、檢查檢驗漏做、隨訪超窗）和規范性（記錄填寫不及時），且2020年仍有新增問題。需高度重視并及時改進。臨床試驗的質量需要參與方共同協作把控，以上改進措施綜合了機構管理和質控工作經驗，從研究者團隊、CRA/CRC團隊、機構信息化水平、機構辦工作模式角度分別提出了相應的改進措施，幫助建立更完善的質控體系。雖然由于素材較少，可能未涵蓋更多的臨床試驗，希望能在后續研究中不斷充實數據，為新增機構建立或完善臨床試驗質控體系提供參考。

參考文獻

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［8］魯萌，王健，朱靜靜，等.醫院藥物臨床研究協調員工作現狀的調查分析［J］.中國臨床研究，2017，30（4）：543-545.

作者:潘辛梅 謝林利 馬攀 謝江川 曹麗亞 陳勇川 單位:中國人民解放軍陸軍軍醫大學第一附屬醫院