荔枝视频污-综合另类-进去里视频在线观看-人妻精品人妻无码一区二区三区-国产超碰人人做人人爽av动图-成人导航网站-玩丰满熟妇xxxx视频-亚洲日本乱码一区二区在线二产线-亚洲一区二区色一琪琪-黄色片视频免费观看-欧美一级性生活视频-人妻大战黑人白浆狂泄-欧美午夜网站-亚洲乱码一区-久久爱www人成狠狠爱综合网-99自拍-中文字幕视频一区-日韩成人在线播放-婷婷免费视频-欧美毛片视频

學術刊物 生活雜志 SCI期刊 文秘服務 出版社 登錄/注冊 購物車(0) 400-838-9662

首頁 > 公文范文 > 藥物類論文

藥物類論文

時間:2022-05-11 09:35:34

序論:寫作是一種深度的自我表達。它要求我們深入探索自己的思想和情感,挖掘那些隱藏在內心深處的真相,好投稿為您帶來了一篇藥物類論文范文,愿它們成為您寫作過程中的靈感催化劑,助力您的創作。

藥物類論文

藥物論文:52例重癥社區獲得性肺炎病原體及藥物敏感性分析

【摘要】 目的 了解深圳地區重癥獲得性肺炎病原體流行病學特點及藥物敏感性,為臨床合理選用抗生素提供依據。方法 使用Dade Behring 公司 Microscan Walkaway40儀作細菌學鑒定,選用NC21及PC12復合板,以國際標準NCCLS作為敏感度的解釋標準。結果 52例病原學檢查陽性患者中培養出56株細菌,2例合并真菌感染,4例同時有2種細菌感染,56株細菌中革蘭氏陽性菌25株,其中以金黃色葡萄球菌13株和肺炎鏈球菌12株為主,革蘭氏陰性桿菌31株,其中流感嗜血桿菌11株,肺炎克雷伯桿菌8株,大腸埃氏桿菌7株,銅綠假單胞菌5株。結論 病原體以革蘭氏陰性桿菌為主,占55% ,其次為金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌等革蘭氏陽性球菌,占45% 。

【關鍵詞】 重癥社區獲得性肺炎; 病原學; 藥物敏感性

重癥獲得性肺炎(SCAP)以老年患者及原有基礎病變的患者多見,重癥獲得性肺炎的病原學在同一地區不同年代總是處在變化中,同時其分布也有明顯的地區差異,與人口老齡化比例、地理氣候、不斷開發的新興抗生素的應用、預防手段的進步等有關。現將83例以肺炎入我院ICU中52例病歷資料進行回顧性分析。

1 資料與方法

11 病例選擇

52例病人均為2004年1月~2006年3月由我院急診科直接收入ICU的病人,男29例,女23例,年齡55~81歲,平均68±13歲,其中慢性阻塞性肺疾病(COPD)35例,糖尿病8例,肺癌5例,慢性阻塞性肺疾病合并糖尿病4例。

12 診斷標準

按照1999年中華醫學會呼吸病分會關于《社區獲得性肺炎診斷和治療指南》中重癥獲得性肺炎的診斷標準[1]。

13 病原菌檢查

131 標本 52例均為入院當天在使用抗生素前從氣管插管用一次性無菌管吸取下呼吸道分泌物作為標本,置于無菌痰培養管中立即送檢。

132 細菌學鑒定及藥敏試驗 細菌學鑒定和MIC測定使用Dade Behring 公司 Microscan Walkaway40儀,選用NC21及PC12復合板,以國際標準NCCLS作為敏感度的解釋標準。以大腸埃氏菌(ATCC25922)、銅綠假單胞菌(ATCC27859)、金黃色葡萄球菌(ATCC25923)作為檢驗質控。按照衛生部抗生素藥物耐藥性監測中心規定的標準操作。

14 統計學處理

計量資料用(均數±標準差)表示,計數資料用率、比表示。

2 結果

52例患者中培養出56株細菌,2例合并真菌感染,4例同時有2種細菌感染,56株細菌中以革蘭氏陰性桿菌為主,共31株(55%),其次為革蘭氏陽性菌25株(45%), 2例合并真菌感染的均為白色念珠菌(見表1)。金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌對抗生素左氧氟沙星、頭孢他啶、頭孢吡肟、特治星等敏感,對青霉素、氨芐青霉素耐藥;流感嗜血桿菌、大腸埃氏桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯桿菌對碳青酶烯類、左氧氟沙星、頭孢他啶、頭孢吡肟、特治星等抗生素敏感,其中有肺炎克雷伯桿菌3株、銅綠假單胞菌2株對環丙沙星、左氧氟沙星、頭孢他啶、頭孢吡肟耐藥。 表1 2004~2006 重癥監護病房SCAP病菌構成

3 討論

本組資料所有痰標本均在使用抗生素前通過氣管插管用一次性痰培養管采集,有效地防止了咽部細菌污染和抗生素的干擾,較準確地反應了下呼吸道菌群分布,由于是患者入院當天取的標本,故也排除了本次院內感染的可能。

31 重癥獲得性肺炎病原體分布及與院內感染的區別

本文資料是我院ICU近2年從SCAP患者分離出的56株病原體,從中看出革蘭氏陰性桿菌為主,占55% ,包括流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、大腸埃氏桿菌和銅綠假單胞菌,除部分銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯桿菌對環丙沙星、左氧氟沙星、頭孢他啶、頭孢吡肟耐藥外,其余都對碳青酶烯類、左氧氟沙星、頭孢他啶、頭孢吡肟、特治星等抗生素敏感,這與院內感染不同,院內感染時往往對多種抗生素耐藥,尤其是銅綠假單胞菌嚴重多重耐藥時對碳青酶烯類也耐藥,導致治療困難;而其次為金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌等革蘭氏陽性球菌感染,占45% ,并都對左氧氟沙星、頭孢他啶、頭孢吡肟、特治星等類抗生素敏感,這也與院內感染所致的此類細菌感染時大都對這些抗生素耐藥,往往需要使用萬古霉素有所不同,這說明社區感染的細菌對臨床上常用的抗生素仍然敏感。

32 導致重癥獲得性肺炎的誘因

患重癥獲得性肺炎多為老年患者,并大多合并有慢性病等基礎病,如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等,其導致局部和全身免疫力下降,往往感染后病情重,易發生感染性休克和誘發呼吸衰竭,甚至多臟器功能衰竭。

33 病原體流行特征

深圳地處亞熱帶地區,經濟較發達,社區醫療機構網分布均勻,管理較健全,預防保健條件較好,地理環境為溫度長年偏高而潮濕,老年人口多為內地遷移至此等特點。從本文的研究表明,重癥獲得性肺炎致病病原體以革蘭氏陰性桿菌為主,這與廣東其他地區所報道的基本一致[2];而與北方寒冷干燥地區如哈爾濱市所報道以革蘭氏陽性球菌為主,占605%[3],有明顯不同。充分了解本地區社區獲得性肺炎的致病病原體流行情況及分布,對在臨床上還沒有作細菌學檢查時的選擇抗生素有指導作用,尤其是對于那些不具備作細菌學檢查條件的社區醫療機構,在對社區人口進行醫療保健工作時有重要意義。

藥物類論文:藥物敏感試驗指導小鼠胃癌化療對凋亡及P53基因的影響

【摘要】

目的: 通過應用藥敏試驗篩選化療藥物對多次傳代的荷瘤鼠進行化療,了解其療效以及對移植瘤凋亡及P53基因的影響. 方法: 用MTT法檢測小鼠胃癌細胞對6種化療藥物的敏感性,對荷瘤鼠進行化療,觀察化療后移植瘤的體積、抑瘤率,檢測凋亡及P53基因的表達. 結果: 用MTT法篩選最敏感的化療藥5?FU對第一代荷瘤小鼠進行化療,其抑瘤率高,凋亡率高,P53基因的表達下降,與對照組比較有顯著性差異;最不敏感的ADM化療組抑瘤率低,凋亡率低,P53基因的表達高于對照組(P<0.05). 再對已行化療的胃癌細胞篩選最敏感藥物為DDP,最不敏感藥物為用MMC,對第二代荷瘤小鼠進行化療,發現DDP組抑瘤率高,凋亡率高,P53基因的表達較對照組低(P<0.05);MMC組抑瘤率低,凋亡率低, P53蛋白表達高,與對照組比較無顯著性差異. 而繼用5?FU和ADM化療對第二代荷瘤小鼠進行化療,抑瘤率低,凋亡率低,P53基因的表達高,與對照組比較無顯著性差異. 結論: 藥敏試驗、凋亡及P53基因的檢測可作為化療藥物的選擇及判斷預后的指標.

【關鍵詞】 藥物敏感試驗 胃腫瘤 細胞凋亡 基因 P53

0引言

如何選擇敏感抗癌藥,制定胃癌的個體化治療方案,是提高胃癌化療的關鍵. 我們通過應用小鼠胃癌細胞篩選化療藥物,對多次傳代的荷瘤鼠進行化療,檢測化療后小鼠胃癌組織中P53的表達及凋亡情況,并分析是否與其臨床療效一致,探討臨床化療藥物的選擇、對荷瘤鼠胃癌組織中P53的表達和凋亡的影響,以便實施科學的、藥物適配的個體化方案.

1材料和方法

1.1材料小鼠胃癌細胞株 MFC TCM23(中科院上海細胞所);MTT,細胞培養基,胎牛血清,TUNEL,P53試劑盒購自武漢博士德公司. 卡鉑(CBP)、順鉑(DDP)、阿霉素(ADM)、5?氟尿嘧啶(5?FU)、甲氨蝶呤(MTX)、絲裂霉素(MMC)均為國產藥品. 昆明小鼠(清潔級,購自南方醫科大學實驗動物中心,珠江醫院動物所飼養),雄性,1月齡,體質量18~22 g.

1.2方法

1.2.1胃癌細胞株對化療藥物敏感性取對數生長期細胞制成含活細胞(3~6)×108/L的細胞懸液,在96孔培養板中每孔加入胃癌細胞懸液200 μL,培養貼壁后離心去上清,加入培養液190 μL/孔,加入下列抗腫瘤藥物10 μL/孔,即CBP, DDP, ADM, 5?FU, MTX, MMC,每種藥物終濃度為血漿峰值濃度,每種藥物3個復孔,陰性對照為培養液, 37℃ CO2培養48 h,取出各孔加MTT(5 g/L)20 μL,繼續培養4 h,離心棄上清后, 每孔加二甲基亞砜100 μL終止反應.置酶標儀測定各孔在570 nm波長值. 抑制率=[1-用藥組A/對照組A]×100%. 根據抑制率篩選敏感、不敏感化療藥物. CBP, DDP, ADM, 5?FU, MTX, MMC的抑制率為41.9%, 47.2%, 26.5%, 49.6%, 31.2%, 30.0%, 5?FU抑制率最高,ADM抑制率最低.

1.2.2動物模型及分組將 MFC細胞制成含活細胞109/L細胞懸液0.1 mL,接種于小鼠后肢皮下,約7 d在接種部位長出直徑1.5 cm左右的移植瘤.

對照組1: 用胃癌細胞株接種小鼠10只,接種7 d末鼠尾靜脈給予生理鹽水0.2 mL,共5 d,接種12 d末處死小鼠取瘤塊. 實驗組1:用胃癌細胞株接種小鼠10只,接種7 d末鼠尾靜脈給予5?FU(高敏感藥),30 mg/(kg·d),共5 d,化療5 d末處死小鼠取瘤塊. 實驗組2:用胃癌細胞株接種小鼠10只,接種7 d末鼠尾靜脈給予ADM(低敏感藥),0.8 mg/(kg·d),共5 d,化療5 d末處死小鼠取瘤塊. 處死小鼠后瘤塊一部分作石蠟包埋,一部分制成單個細胞懸液再接種小鼠,實驗組1、實驗組2的10只小鼠的一部分單個細胞懸液再行MTT法檢測化療藥物敏感性,已用5?FU化療后的小鼠胃癌細胞對CBP, DDP, ADM, 5?FU, MTX, MMC的抑制率為47.8%, 50.2%, 14.9%, 23.5%, 35.0%, 35.5%,篩選出最敏感的化療藥物為DDP. 已用ADM化療后的小鼠胃癌細胞對CBP, DDP, ADM, 5?FU, MTX, MMC的抑制率為41.6%, 32.3%, 22.2%, 37.0%, 35.9%, 20.2%,篩選出最不敏感的化療藥物為MMC.

對照組2:用對照組1的10只小鼠胃癌細胞再接種小鼠10只,接種7 d末鼠尾靜脈給予生理鹽水0.2 mL,共5 d,接種12 d末處死小鼠取瘤塊. 實驗組3: 用實驗組1的10只小鼠胃癌細胞再接種小鼠10只,接種7 d末鼠尾靜脈給予5?FU,30 mg/(kg·d),共5 d,化療5 d末處死小鼠取瘤塊. 實驗組4:用實驗組2的10只小鼠胃癌細胞再接種小鼠10只,接種7 d末鼠尾靜脈給予ADM,0.8 mg/(kg·d),共5 d,化療5 d末處死小鼠取瘤塊. 實驗組5:用實驗組1的10只小鼠胃癌細胞再接種小鼠10只,接種7 d末鼠尾靜脈給予DDP,1.8 mg/(kg·d),共5 d,化療5 d末處死小鼠取瘤塊. 實驗組6:用實驗組2的10只小鼠胃癌細胞再接種小鼠10只,接種7 d左右成瘤,接種7 d末鼠尾靜脈給予MMC, 0.16 mg/(kg·d),共5 d,化療5 d末處死小鼠取瘤塊.

處死小鼠后用游標卡尺測量腫瘤的長徑(a)和短徑(b),計算腫瘤體積和腫瘤生長抑瘤率:體積(cm3)=ab2/2. 抑瘤率=[(對照組平均體積-治療組平均體積)/對照組平均體積]×100%

1.2.3免疫組化檢測P53的表達小鼠處死后取腫瘤組織,制成石蠟切片,觀察病理變化,采用免疫組化SABC法,石蠟切片脫蠟至水,30 mL/L H2O2去除內源性酶,加入適當稀釋的一抗,4℃過夜;滴加二抗,37℃孵育20 min;DAB顯色、蘇木精復染,光鏡觀察結果,200倍下觀察5個視野,計算陽性細胞數占總細胞數的百分比. 判斷標準:用已知陽性的乳腺癌組織切片作陽性對照,用PBS緩沖液代替一抗作陰性對照. P53:細胞核出現棕黃色為P53陽性.

1.2.4TUNEL染色法檢測移植瘤凋亡以細胞核陽性為標準,凋亡細胞呈藍黑色顆粒狀或彌漫性,散在或簇狀分布于腫瘤組織中,結合HE染色,選擇無細胞壞死的5個視野,對TUNEL染色陽性細胞記數,每個視野計數1000個以上細胞,以陽性細胞所占百分率作為凋亡指數(AI),取5個視野AI均值進行統計分析.

統計學處理: 數據用x±s表示,組間比較采用方差分析及Dunnett?t檢驗進行統計學分析.

2結果

2.1藥物對小鼠移植瘤生長的影響實驗組1與對照組1腫瘤體積(cm3)相比有統計學差異(0.90+0.12 vs 1.64+0.27, P<0.05),抑瘤率為45.0%,對小鼠移植瘤有明顯的抑制作用. 實驗組2(1.39+0.31)與對照組1腫瘤體積相比無統計學差異(P>0.05),抑瘤率為15.0%. 實驗組3, 實驗組4, 實驗組6與對照組2腫瘤體積(cm3)相比無統計學差異(1.32+0.29 vs 1.56+0.24; 1.35+0.27 vs 1.56+0.24; 1.34+0.16 vs 1.56+0.24, P>0.05),抑瘤率為15.4%, 13.4%和12.72%. 實驗組5(0.87+0.12)與對照組2腫瘤體積相比有統計學差異(P<0.05),抑瘤率為43.9%.

2.2藥物對P53表達和凋亡率的影響實驗組1與對照組1 P53表達陽性率、凋亡率相比有統計學差異(P<0.05),實驗組2與對照組1 P53表達陽性率、凋亡率相比無統計學差異(P>0.05,表1,圖1,2)實驗組3、實驗組4、實驗組6與對照組2 P53表達陽性率、凋亡率相比無統計學差異(P>0.05),實驗組5與對照組2 P53表達陽性率、凋亡率相比有統計學差異(P<0.05,表1,圖1,2). 表1小鼠移植瘤P53表達和凋亡率

3討論

許多化療藥可通過誘導腫瘤細胞的凋亡達到治療腫瘤的目的[1-2],目前胃癌常用化療藥均能誘導胃癌細胞凋亡[3]. Stathopoulos等[4]根據對細胞凋亡作用的大小篩選出 Paolitaxel和卡鉑,聯合用于47例晚期胃癌患者的二線化療,有效16例,病情穩定13例,提高了生活質量并延長了患者的生存期. 通過本實驗可以看出,用藥敏試驗先篩選出小鼠胃癌細胞株敏感的化療藥5?FU,對第一代荷瘤小鼠進行化療,其抑瘤率高,腫瘤細胞凋亡率高,第一代荷瘤小鼠進行全身化療后,再對已行全身化療的胃癌細胞篩選敏感藥物,篩選出最敏感的化療藥是順鉑,用順鉑對第二代荷瘤小鼠進行全身化療,發現順鉑組抑瘤率高,腫瘤細胞凋亡率高. 本實驗說明,對胃癌有明確療效的化療藥的確可誘導腫瘤凋亡,化療藥可能是通過誘導腫瘤凋亡來發揮作用. 藥物誘導腫瘤細胞凋亡的能力,它已成為篩選化療藥的一種新指標,我們下一步可考慮根據對細胞凋亡作用的大小篩選化療藥指導臨床用藥.

已證實野生型P53基因可促進細胞凋亡,而突變型P53基因抑制細胞凋亡[5]. 突變的P53基因產物在惡性腫瘤細胞中并與野生型P53蛋白結合,使之喪失作用,腫瘤中的P53蛋白可增至正常的5~10倍[6]. Mugurumak等[7]發現P53表達陰性的患者化療敏感性高于P53蛋白表達陽性患者,故P53的表達也可作為臨床化療療效指標.通過我們的實驗可以看出,篩選出小鼠胃癌細胞株敏感的化療藥5?FU對第一代荷瘤小鼠進行化療,其療效好,抑瘤率高, P53蛋白表達降低,與對照組比較,有顯著性差異,而ADM組和對照組比較,無顯著性差異,第一代荷瘤小鼠進行全身化療后,再對已行全身化療的胃癌細胞篩選敏感藥物,篩選出最敏感的化療藥是DDP,用DDP對第二代荷瘤小鼠進行全身化療,發現DDP組療效好,抑瘤率高,P53蛋白表達降低,用MMC對第二代荷瘤小鼠進行化療,發現絲裂霉素組療效差,抑瘤率低,腫瘤細胞凋亡率低, P53蛋白表達高. 對第二代荷瘤小鼠仍采用5?FU和ADM進行全身化療,發現5?FU和ADM組均療效不好,抑瘤率低,P53蛋白表達與對照組比較,無顯著性差異. 這說明化療藥誘導小鼠胃癌細胞凋亡可能是通過抑制P53基因表達,這是化療藥誘導小鼠胃癌細胞凋亡的分子機制之一,同時P53的表達也可作為臨床化療療效指標.

我們用藥敏試驗篩選的化療藥物對荷瘤小鼠進行化療,對凋亡及P53基因表達的研究,為腫瘤治療和預后判斷提供重要的思路和方法,根據對細胞凋亡作用的大小篩選化療藥,通過增加促凋亡基因/抑制抗凋亡基因的表達來增加腫瘤對化療的敏感性,指導臨床用藥,達到腫瘤的個體化治療目的.

藥物類論文:紫草天花粉對藥物流產效果的影響

【關鍵詞】 紫草

摘要:目的:探討中藥紫草、天花粉對藥物流產效果的影響。方法:將240例早孕婦女隨機分為對照組和觀察組,對照組流產藥物為米非司酮配伍米索前列醇,觀察組在此基礎上加用紫草、天花粉,對兩組的完全流產率、出血時間、月經恢復時間進行比較。結果:觀察組的完全流產率為96.7%,出血時間為(12.1±3.4)d, P值均<0.05,而月經恢復時間無明顯差異(p>0.05)。結論:加用紫草、天花粉可增加藥物流產的完全流產率,縮短出血時間。

關鍵詞:紫草;天花粉;藥物流產

藥物流產在我國已開展多年,其安全性和有效性已得到普遍認可,但其出血時間過長是藥物流產尚未解決的公認的主要問題和缺點[1],我們在藥物流產的同時加用中藥紫草、天花粉,觀察其對藥物流產的完全流產率及出血時間的影響,現報道如下。

1資料和方法

1.1一般資料:選擇年齡20~37歲、月經周期規則、三個月內無甾體激素使用史及藥物流產史、停經≤49d、經尿妊娠試驗及B超檢查確診宮內妊娠、無藥物流產禁忌癥的婦女240例為研究對象,隨機分為對照組和觀察組各120例,兩組平均年齡為(28.4±5.4)歲和(29.2±4.2)歲,B超檢查孕囊平均直徑分別為(12.4±5.9)mm和(13.35±4.5)mm。

1.2用藥方法:對照組:米非司酮配伍米索前列醇(上海華聯制藥有限公司出品),d1晨起空腹口服米非司酮50mg,8h后口服米非司酮25mg,d2服藥同d1,d3晨起空腹口服米索前列醇0.6mg;觀察組:米非司酮配伍米索前列醇用法與對照組同,服米非司酮前1d開始每天中午口服紫草、天花粉煎劑300ml,連服3d。(紫草、天花粉劑量分別為每公斤體重各1g,加水1500ml煎至300ml)。

1.3觀察項目:①陰道出血開始及停止時間;②絨毛團排出時間;③絨毛團排出后1~3周尿妊娠試驗及B超檢查;④藥物流產后第一次月經復潮時間。

1.4藥物流產的診斷標準:①完全流產:絨毛團排出后陰道出血漸少至干凈,1~3周尿妊娠試驗陰性;B超檢查宮腔內無殘留物。②不全流產:用藥后陰道出血過多需行清宮術,或孕囊停止發育,用藥一周后仍未排出,需行清宮術者;③流產失敗:用藥后孕囊仍繼續發育。

1.5統計方法:計數資料用X2檢驗,計量資料用t檢驗(a=0.05)。

2結果

經統計學檢驗觀察組和對照組的平均年齡、孕囊的平均直徑均無顯著差異(P均>0.05)。

2.1根據藥物流產的診斷標準,兩組的流產效果見表1,統計學處理結果表明,觀察組的完全流產率明顯高于對照組(p<0.05)。

表1兩組流產效果比較(略)

2.2兩組完全流產者的出血時間及月經恢復時間見表2,統計學處理結果表明,觀察組出血時間顯著短于對照組(p<0.05),月經恢復時間差別無顯著性(p>0.05)。

表2兩組完全流產者出血時間及月經恢復時間(略)

3討論

米非司酮通過競爭性地與孕激素受體結合,對孕激素產生拮抗作用,使絨毛細胞失去孕激素的支持而變性、壞死、脫落,達到終止妊娠的目的。米索前列醇為前列腺素E1類似物,具有促宮頸成熟、軟化擴張宮頸及加強子宮收縮的作用[2],兩者共同作用達到藥物流產的目的。與人工流產術相比,因其痛苦小而易被婦女接受,但其出血時間長是藥物流產尚未解決的公認的主要問題和缺點[1]。據文獻報道,在藥物流產中,活性絨毛滋養葉細胞殘留是導致流血的主要原因[3]。許梅芬報告在藥物流產后子宮刮出物的組織學檢查中,91%發現有滋養細胞殘留,80%有內膜炎癥[4]。紫草為活血涼血中藥,現代藥理研究證明:紫草具有明顯的抗LH、FSH活性作用,能使胎盤的絨毛細胞大量壞死,對妊娠子宮具有興奮作用,且具有抗炎作用[5]。天花粉所含的天花粉蛋白能選擇性地引起胎盤絨毛的合體滋養層細胞的損害,從而導致流產[6]。紫草、天花粉的共同作用可加強米非司酮配伍米索前列醇的藥物流產作用,其抗炎作用更彌補了米非司酮及米索前列醇的不足。本文結果表明,加用紫草天花粉后完全流產率明顯提高(P<0.05),出血時間明顯縮短(P<0.05),但月經恢復時間與單用米非司酮配伍米索前列醇者無明顯差別(P>0.05)。紫草、天花粉是常用中藥之一,無毒副作用,價格便宜且資源豐富,其對藥物流產的協同作用值得進一步研究。

藥物類論文:影響藥物流產效果的因素分析

【摘要】 目的:探討影響藥物流產效果的因素。方法:回顧性分析600例在門診行藥物終止妊娠健康婦女的年齡、既往分娩方式、孕產次、孕齡、孕囊直徑、子宮位置、經期時間、妊娠反應、合并胃腸疾病、文化程度等資料。結果:年齡>35歲、有剖宮產史、停經40~49d者、孕囊直徑>2cm、子宮后傾及后傾后屈位、經期>5d,有明顯妊娠反應、合并胃腸疾病、文化程度低者、藥物流產失敗率明顯增高。結論:藥物流產的效果受孕婦的年齡、分娩史、孕齡、孕囊直徑、子宮位置、經期時間、有無明顯妊娠反應、合并胃腸疾病的影響。

【關鍵詞】 藥物流產; 效 果; 分 析

米非司酮配伍米索前列醇終止早孕成功率達90~95%,因其安全、高效、簡便、病人痛苦小而在國內外廣泛應用,但由于存在用藥者的個體差異和其他原因,仍有部分患者出現藥物流產不全或繼續妊娠現象。為探討影響藥物流產效果的因素,對600例藥物流產的早孕健康婦女的年齡、既往分娩方式、孕產次、孕齡、孕囊直徑、子宮位置、經期時間、妊娠反應、合并胃腸疾病、文化程度等進行分析,現將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料:2002年7月至2006年6月在我院門診要求終止妊娠的健康婦女600例,年齡18~43歲,平均26.8歲。

1.1.1 納入標準:停經時間≤49d,停經前3個月有規律的月經周期,未經任何激素治療,尿HCG(+),婦科檢查子宮不超過7周大,B超檢查示宮內妊娠,孕囊三徑線平均直徑≤30mm。

1.1.2 排除對象:宮外孕;生殖道畸形;宮內放置節育器;患有血液系統疾病及心、肝、腎疾病和腎上腺皮質功能不全者;青光眼;支氣管哮喘等使用前列腺類藥物禁忌者;對前列腺藥物過敏者。

1.2 用藥方法:用藥d1上午口服米非司酮50mg,12h后再服25mg,d2與d1同一時間各服米非司酮25mg,d3上午再服米非司酮25mg,服用米非司酮前后均禁食2h,隔1h空腹頓服米索前列醇600ug,留院觀察6~8h,未排出孕囊且出血不多者,囑其回家觀察,1周后務必就診,此間如有組織物排出,則需帶來由醫師確認,如出血量超過月經量,無論孕囊排除與否,均囑其及時就診。

1.3 效果判斷

1.3.1 完全流產:服藥1周內肉眼可見絨毛,組織完整,未經清宮而自行轉經者,或雖未見明確孕囊排出,但B超、HCG證實已完全流產,子宮恢復良好,陰道流血停止。

1.3.2 不全流產:服藥后1周未見絨毛排出,或排出不全,陰道流血量多于月經量,需清宮處理。

1.3.3 流產失敗:服藥后未見組織排出,1月內來院復診,B超檢查發現宮內仍有孕囊,確診為繼續妊娠者,最終用負壓吸引終止妊娠者。

1.4 統計學方法:組間比較采用X2檢驗。應用spss 11.0軟件進行統計分析。

3 討 論

胚泡植入子宮內膜后,與子宮內膜接觸的滋養層細胞迅速增殖形成絨毛,此時子宮內膜血管豐富,黃體分泌大量孕酮和雌激素維持妊娠。而米非司酮為受體水平抗孕激素,與孕酮競爭受體達到拮抗孕酮作用,解除孕酮對子宮的抑制,使子宮肌肉收縮,并抗著床,使蛻膜、絨毛膜組織變性壞死[1],同時與米索前列醇配伍,增高妊娠子宮對前列腺素的敏感性,使子宮收縮強度增加4倍~9倍,促使子宮口擴張,達到終止妊娠效果[2]。 本組藥物流產失敗率為8.5%,分析其影響效果主要有以下幾點:①年齡:從表1可看出年齡≥35歲藥物流產失敗率明顯高于35歲以下者,年齡越大越易導致藥物流產失敗。②既往分娩方式:表2顯示有剖宮產史者,藥物流產失敗率明顯高于有自然分娩者,與鐘永輝[3]報道一致。剖宮產后由于子宮形成疤痕及粘連,致使宮腔形態和子宮位置發生改變,從而影響子宮的節律性收縮,使胚胎組織不能及時順利排出,導致不全流產。因此,對有剖宮產者,應慎重選擇藥物流產,一旦選擇應密切注意其陰道流血的情況,必要時及時清宮。③孕產次:從表3可看出有分娩史者藥物流產失敗率明顯高于未產婦,流產次數越多,藥物流產失敗率越高。人工流產術可引起子宮內膜的機械性損傷,術后可發生子宮內膜炎,使再次妊娠后蛻膜發育不良致胎盤粘連。流產次數越多造成子宮內膜損傷和感染的機會就越多,導致胎盤粘連的可能性就越大,再次妊娠行藥物流產時蛻膜不易徹底排出,導致不全流產,提示我們對于有人工流產尤其流產次數多者,一旦選擇藥物流產,應特別注意陰道流血情況,及時清宮,適當使用縮宮素。④孕齡:從表4可看出停經40~49d者,藥物流產失敗率高于停經31~39d,隨著停經天數的增加,藥物流產失敗率也隨之增加。這是因為隨著孕期延長,妊娠物增大,體內孕酮水平隨著提高,難以被米非司酮拮抗,所以一旦確診為早孕應盡早用藥。⑤孕囊直徑:從表5可看出孕囊直徑>2cm失敗率高于孕囊直徑1~2cm及孕囊直徑<1cm內。孕囊大小是胚胎發育的基礎,孕囊越大蛻膜越多,在孕囊完整排出后,常有不等量的蛻膜殘留,可能是由于米非司酮劑量不足,或維持時間不夠,不能有效地抵消孕酮對靶組織的作用,導致流產失敗。若孕囊直徑>2cm,藥物流產后出現異常出血,應及時清宮。⑥子宮位置:從表6可看出后傾及后傾后屈位子宮者的藥物流產失敗率明顯高于前傾位及水平位子宮者。這與李玉英[4]報道一致,其原因在于藥物流產是阻止妊娠發展,引起子宮節律性的收縮而達到終止妊娠的目的,后傾及后傾后屈位子宮,其宮腔與子宮的宮頸口之間形成一定的角度,當子宮節律性收縮時致使妊娠物不能順利通過宮腔與宮頸形成的角度及重力的作用排出體外。⑦經期:表7顯示正常經期≥5d藥物流產失敗率高于<5d者。可能是經期較長,子宮內膜修復緩慢,子宮內膜容易感染,蛻膜不易從宮壁脫落所致。⑧妊娠反應及合并胃腸疾病:表8顯示妊娠反應明顯者失敗率高于無明顯妊娠反應者。表9顯示合并胃腸疾病失敗率也高于無合并胃腸疾病者,這是由于吸收障礙影響藥效。提示我們對于有明顯妊娠反應者,應選擇嘔吐少的時間段服藥。孕婦合并胃腸疾病者,服藥前必須向病人交代可能出現的不良反應,必要時調整藥物劑量,服藥后30min內嘔吐者,依病人具體情況必要時加服。⑨服藥者文化程度:表10顯示服藥者文化程度越低失敗率越高,可能病人理解不透,未按要求服藥而導致失敗,提示我們對于文化程度低者,應反復交代服藥方法及注意事項,使病人完全理解,必要時叫病人復述一遍。

通過對藥物流產效果相關因素的分析,提示在使用藥物流產時,臨床醫生應嚴格掌握適應癥及禁忌癥,加強育齡婦女的避孕意識。藥物流產時觀察到有異常出血,應及時清宮。在流產藥物配伍尚未改進之前仍強調手術對藥物流產失敗者干預的必要性和及時性,以減少由藥物流產引起的子宮內膜炎、輸卵管炎等并發癥,并且也能夠減少一些不必要的醫療糾紛。

藥物類論文:停經天數對藥物流產效果影響的臨床觀察

[關鍵詞] 米非司酮;米索前列醇;早期妊娠

藥物終止妊娠臨床應用已有十多年歷史,終止孕7周內的早孕成功率已達90%以上,現已廣泛在臨床中推廣應用。因其安全有效、簡便易行,痛苦較人工流產術輕,越來越多的患者自愿選擇藥物流產的方式終止早孕。但經臨床觀察,存在著出血多,出血時間長等問題。為臨床廣泛安全開展藥物流產提供更多經驗,筆者對400例藥物流產者做了臨床觀察,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

來我院自愿終止妊娠者400例均符合藥物流產條件,無并發癥及禁忌證,年齡18~40歲,孕次1~5次,產次0~3次。第一組200例,孕天數40天內;第二組200例,孕天數40~50天。服藥后門診隨訪與電話詢訪。

1.2 用藥方法

空腹或進食2 h后口服米非司酮150 mg,服后2 h內禁食。48 h后,口服米索前列醇300 μg,方法與前同。

1.3 流產效果判定標準

(1)完全流產:1周內自排出絨毛和胎囊,或未見明顯的胎囊排出、陰道出血自行停止,經B超證實未見胎囊者。(2)不完全流產:用藥后已排出絨毛和胎囊,或未見明顯的胎囊排出,因出血多或出血時間長而行刮宮,病理診斷有絨毛者。(3)失敗:用藥1周后未見妊娠物排出,經B超證實仍有胎囊者。

1.4 統計學方法 采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組流產效果比較 見表1。米非司酮配伍米索前列醇終止妊娠,其中孕50天內早孕的完全流產率為87.8%,第一組為91%,第二組為84.5%,兩組相比較,

差異有顯著性(P<0.05)。

2.2 兩組出血量及出血時間的比較

見表2。陰道出血量比月經少者第一組54例(占27%),第二組35例(占17.5%),兩組比較差異有顯著性(P<0.05);陰道出血量比月經量多者,第一組有44例(占22%),第二組有80例(占40%),兩組相比差異有非常顯著性(P<0.01)。出血天數少于10天者第一組有107例(占53.5%),第二組有79例(占39.5%);出血天數為10~20天者第一組有80例(占40%),第二組有104例(占52%),兩組相比較差異均有顯著性(P<0.05)。

表1 兩組流產效果比較 (略)

表2 兩組出血量及出血時間的比較 (略) 3 討論

米非司酮是一種抗孕酮類藥物,通過與孕激素受體結合而阻斷孕激素的活性,使蛻膜變形壞死,內源性前列腺素釋放而誘導流產[1]。配伍米索前列醇終止早孕,一般成功率可達90%以上,是一種安全、有效、簡便易行的方法。筆者對400例停經50天以內的早孕婦女藥物流產效果進行了觀察與分析,結果顯示:終止停經50天以內早孕的成功率達87.8%,其中停經天數40天以內早孕的成功率為91%,40~50天的成功率為84.5%,提示停經天數越少,藥物流產成功率越高。

藥物流產終止早孕,可避免因人工流產手術所致的子宮穿孔,對子宮畸形或瘢痕子宮較為合適,但存在陰道出血多、出血時間長等缺點。這與藥流后因蛻膜排出不全、子宮內膜復舊欠佳及米非司酮影響凝血功能有關[2]。我們觀察到孕天數40天以內者陰道流血量及出血時間均較孕天數40~50天者少,因此我們主張藥物流產患者應盡早診斷,及時用藥,以提高藥流成功率,減少陰道流血量及出血的時間。對于10天復查陰道仍有出血,且多于月經量,B超發現強光團者應及早清宮;對于出血時間長而出血量少的病例,應給予抗炎、止血治療。

藥物類論文:桂枝茯苓膠囊在藥物流產中的應用效果觀察

【摘要】 目的 觀察桂枝茯苓膠囊在藥物流產的應用效果。方法 將早孕健康婦女483例隨機分兩組,常規服用米非司酮與米索前列醇,治療組于服米索前列醇1h后始服桂枝茯苓膠囊3粒,1日3次,飯后服,連服5天,觀察兩組流產效果、藥流后陰道出血量及陰道出血時間。結果 治療組完全流產率為96.67%,對照組為90.53%,兩組流產效果差異有顯著性,治療組陰道出血量減少,出血時間短,與對照組相比差異有非常顯著性。結論 桂枝茯苓膠囊可提高藥流效果,減少陰道出血量及出血時間,可在藥流中推廣應用。

【關鍵詞】 桂枝茯苓膠囊;藥物流產;流產效果

藥物流產是指早期妊娠應用藥物終止妊娠的方法。臨床上以米非司酮與米索前列醇的配伍為目前最佳方案[1]。但其主要副作用是陰道出血時間長和出血量多,雖在藥物流產后加用宮縮劑及抗生素,療效仍不顯著。2005年1月始我院婦科采用桂枝茯苓膠囊配合治療藥物流產。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2005年1月1日~6月30日于門診要求藥物流產的健康婦女483例,停經31~49天,年齡19~43歲。將她們隨機分組,治療組240例,對照組243例。兩組研究對象在年齡、停經時間、生活衛生條件及孕產史等方面無統計學差異。用藥前均通過婦科檢查、尿HCG測定、血常規檢查、B超檢查確診為宮內妊娠,無藥物流產禁忌,并愿意隨訪。

1.2 方法 所有研究對象第一、二天上午服米非司酮50mg,12h后服25mg,服藥前后2h空腹。第三天上午8:00空腹一次性服米索前列醇600μg,并留院觀察6 h。治療組于服米索前列醇1h后始服桂枝茯苓膠囊3粒,1日3次,飯后服,連服5天。兩組患者均于藥物流產后8天、16天、30天隨訪。

1.3 觀察指標 觀察流產效果、藥流后陰道出血量及陰道出血時間等。

1.4 流產效果判定[2] 完全流產:用藥后胎囊自行完整排出,或未見完整排出,但經B超檢查未見妊娠圖像,出血自行停止,尿HCG陰性,子宮恢復正常大小,月經自然復潮;不完全流產:用藥后胎囊自然排出,但在隨診過程中,因出血過多或時間過長而施行刮宮術者;失敗:至用藥第8天未見胎囊排出,經B超檢查證實胎囊繼續增大、胎心搏動存在者為繼續妊娠,胚胎停止發育最終采用負壓吸引術終止妊娠者,均為藥物流產失敗。

陰道出血量估計以1周內陰道出血量與自身平素月經量相比,分別為多于、等于、少于月經量3種情況,陰道出血時間為從陰道出血開始到完全干凈為止的天數。

2 結果

兩組流產效果差異有顯著性(χ2=8.357,P<0.05),見表1。表1 兩組流產效果情況治療組在陰道出血量及出血時間方面與對照組相比差異有極顯著性,見表2。 表2 兩組陰道出血情況治療組有8例清宮,清宮率3.33%,無一例發生感染;對照組24例清宮,清宮率9.88%,有3例發生感染。

3 討論

3.1 藥物流產機理 米非司酮是抗孕酮類藥物,通過與孕激素受體結合而阻斷孕激素的活性,它與孕酮受體親和力比黃體酮強5倍,使蛻膜及絨毛變性壞死,內源性前列腺素釋放而誘導流產。米索前列醇刺激子宮收縮,宮口開放,促進絨毛及蛻膜排出。

3.2 藥物流產副作用及病機 藥物流產常見副作用為陰道出血多及陰道出血時間長,其原因為[3]:(1)妊娠蛻膜或 滋養葉組織殘留;(2)凝血塊在宮腔積存;(3)宮腔內感染或殘留組織感染;(4)子宮收縮或復舊不良。主要病機為:健康早孕婦女藥物流產后,沖任被擾,氣機不利致氣滯血瘀,血不歸經,或由于出血量多,氣血受損,運行不暢,瘀血內停,阻礙新血不得歸經所致,多瘀多滯為其特點。在藥物流產過程中,米非司酮使蛻膜充血、水腫、變性,屬于中醫瘀血范疇。據中醫辨證,出血屬于沖任損傷,瘀血內阻,血不歸經。治療應以活血化瘀生新為主,使瘀去新生,氣機得暢,沖任得固,離經之血自止。

3.3 治療 西醫治療往往行清宮術,雖行之有效,但增加患者痛苦,造成子宮內膜損傷,甚至造成各種并發癥,如子宮穿孔、感染等。而桂枝茯苓膠囊是漢代醫圣張仲景《金匱要略》中桂枝茯苓丸的現代制劑,由桂枝、茯苓、丹皮、桃仁、芍藥組成,具有活血化瘀,緩消癥塊的作用,能有效松軟變性的絨毛及蛻膜與子宮壁的粘連,使再種植的胎囊和殘留的絨毛、蛻膜排出體外,起到藥物清宮作用。避免清宮術的痛苦、損傷及后遺癥,并可加快胎囊排出時間,促進子宮內膜剝脫。明顯減少陰道出血量,縮短陰道出血時間。我們通過臨床觀察,在藥物流產后服用桂枝茯苓膠囊可提高流產效果,明顯減少陰道出血量及縮短陰道出血時間,降低清宮率,并能預防及治療感染。綜上所述,桂枝茯苓膠囊具有收縮子宮、抗炎、鎮痛、止血之功效。方中桂枝溫經通陽,促血脈運行而散瘀;赤芍活血化瘀,去除癥瘕;桃仁破血消瘀,丹皮活血散瘀,二者相須以加強化瘀消癥之效;茯苓健脾益氣,寧心安神,與桂枝同用,通陽開結。諸藥作用平和,對藥物流產者較為適合。由于采用現代制劑的手法,通過提純、濃縮,使藥效集中,服用便捷,且安全、經濟有效,故在藥物流產中可推廣應用。

藥物類論文:血液流變活性藥物的體外研究概況

藥物流變學是藥物學與流變學的交叉學科,旨在探索藥物發揮作用的流變學機制,本文 就藥物流變學研究的體外實驗有關問題作一總結。

臨床驗證中的雙盲法安慰劑對照研究是流變活性藥物功效的最終試驗,這些藥物的體外 實驗研究已經變得越來越主要,在尋找新藥之臨床前研究階段以及臨床研究階段,流變學實 驗能夠補充臨床結論。有關在臨床前和臨床試驗階段對藥物進行流變學體外實驗的作用如下 。

臨床前試驗階段:①發現現有藥物的新用途;②確定化合物的流變學全貌(對RBC,WBC ,血小板,血漿蛋白的作用);③對流變活性藥物的同類物進行試驗;④尋找具有流變活性 的新化合物;⑤在后繼的臨床試驗中,確定合適的檢驗藥物具有流變活性的方法。

臨床試驗階段:①提供一個客觀的結論;②證明藥物在體內的流變學作用;③體現臨床 效果與流變活性間的因果關系;④發覺不敏感人群;⑤確定量效關系和時間依賴性。

1 體外實驗的原則

在設計制定評價藥物臨床前和臨床研究的體外實驗時必需遵循下列幾條基本原則。

1.1 鑒定和分離靶細胞體

血液是一個混合的細胞群體,應對實驗的細胞對象進行適當分離,流變活性藥物可能作 用于紅細胞,白細胞或血漿蛋白,亦或對它們都有作用,因而要求獲得較純的細胞群體,可 將全血經棉花過濾獲得純的紅細胞,將全血經過密度梯度沉降以獲得白細胞亞群,或通過低 速離心(400 g,5 min)獲得富含血小板的血漿。

1.2 選擇合適的藥物濃度

很多藥物研究時使用了較高濃度而體內不能達到如此高濃度,由于對到達靶細胞之藥物 精確濃度不甚清楚,體外實驗時使用的藥物濃度應覆蓋其發揮藥效的藥理學濃度范圍,如同 體外流變學試驗所需合適細胞濃度一樣,藥物與細胞的比例也很重要,在體外使用的藥物濃 度應盡量調至體內藥物與細胞相應的比例。

體外流變學研究時通常要將洗滌過的細胞懸浮在無蛋白質的緩沖液中,與體內富含蛋白 質的血漿相對比,由于在體內結合到血漿蛋白質上的藥物相應地被體外結合到靶細胞質膜的藥物代替,因而到達靶細胞群藥物濃度較高。反之,如將白蛋白加入到緩沖液中,應考慮 到結合在白蛋白上的藥物。緩沖液的特性也應考慮。有些緩沖液如磷酸鹽和Tris能進入細胞 內增加細胞的體積,因而影響流變測量。一些緩沖液不能穿透細胞,如HEPES,作為緩沖液 相對優越些。

1.3 流變儀器和方法的選擇

不同流變學測定儀器靈敏度差異很大。同一儀器的不同參數的靈敏性亦差異很大,因此 選擇使用儀器應多注意。為了提高不同實驗室測量數據的可比性和結果的可靠性,應盡可能 按照國際血液標準化委員會關于血液流變學的規定和要求。

1.4 亞群分離

血液不僅是由混合的細胞群體組成,而且不同的細胞群體還由復雜的亞群組成。紅細胞 按照其細胞陽離子濃度和含水量由輕到重密切排列,基于細胞年齡和ATP含量發揮其酶的活 性。白細胞由處于不同成熟期的不同細胞系組成,其成熟狀態可以是靜態或激活的。同樣血 小板亞群依賴于其年齡和激活狀態而存在。

不同亞群之間存在著流變差異,針對相應亞群流變學測量的技術包括密度梯度分離,或 當亞群在形態上可以識別時,如紅細胞內含瘧原,可采用微吸管吮吸法[1]。用于 單個細胞流變測量的儀器如紅細胞剛性測量儀,細胞轉移分析儀,已顯示了一定作用。

1.5 質量控制的要求

在臨床研究中對藥物流變參數的縱向研究必須嚴格實行質量控制,用于質量控制的流變 學方法仍處于初期,較簡單的方法包括用正常樣本來檢測儀器的漂移情況, 或設對照組及有 效治療組。

1.6 藥物對細胞膜和形態學的作用

親脂性藥物進入細胞膜脂質雙層對細胞的形態和流變學發生根本影響,根據脂雙層理論 這些藥物有時間依賴關系,膨脹外層引起棘狀紅細胞癥,然后進入內層引起裂口紅細胞癥。 經14C標記可以確定藥物插入脂質雙層的程度[2],能以此方式改變細胞形狀 的藥物,將對紅細胞的變形、聚集、沉降和粘滯產生不利影響。最顯著的例子就是血管擴張 劑枸櫞酸西替帝爾(cetiedil),在低濃度時改善紅細胞的變形性,而在高濃度時改變細胞膜 陽離子流動使細胞腫脹而失去變形能力[3]。

2 其它試驗是對流變學測量的補充

利用流變學試驗在細胞水平證明藥物的影響是非常重要的,但是其敏感性和專一性很有 限,比如說:阻止Ca2+流入和K+流出鐮刀狀紅細胞的陽離子通道抑制劑能防止細胞 失水,研究其作用時可先將細胞脫水后,采用5 μm孔徑的濾膜來定量測定細胞膜變形性的 序貫下降[3]。更為敏感的方法是用同位素如45Ca、86Rb標記, β-閃爍計數確定陽離子流動[4],但使用流變學模型來證實其對完整細胞的作用 非常有用,兩種方法可看作是互相補充。

3 采用動力學試驗模型

處于代謝靜止狀態的靜態細胞不適合用來研究藥物的作用,采用適當的生理和代謝動力 模型可以增加流變學試驗的敏感性和特異性。例如,對紅細胞與內皮細胞粘附力測量的試驗 中采用的是生理應力模型而不是靜態模型[5]。非離子表面活性劑[6]對此 模型有抑制作用。

抗鐮藥物的研究很困難,因為鐮刀狀細胞在其變形性、密度、年齡、膜性質和形態諸方 面有很大的異質性,然而采用密度梯度離心可以去除密度較大和不可逆的鐮狀細胞,剩下較 均勻的年輕細胞群體,體外在含鈣的緩沖液中,經歷還原和氧化的循環,來模擬在體內循環 時的復雜過程。這些年輕細胞將發生進行性的脫水,Ca2+通道抑制劑和鈣激活K+流 動通道抑制劑,以及其它抗鐮藥物可用于研究對此模型中代謝應力的保護作用。

采用循環氣體交換模擬體內代謝因力,可以擴展到局部貧血血管疾病,在那里循環的血 細胞暴露在低氧、低pH和/或高滲透壓的環境中,在此情形下存在著的交替改變非常復雜, 并具有時間依賴性。這是因為局部貧血部位的低pH按照Gibbs-Donnan效應可引起細胞腫脹 ,隨后經pH激活的KCl轉移導致細胞K+丟失,細胞再次收縮[7],局部貧血部位的 乳酸累積,由于滲透作用也引起細胞脫水。通過將正常紅細胞重復多次置于低氧、酸性和含 有不同藥物濃度的高滲透液中,采用循環氣體交換可以驗證藥物的預防作用。這種體外的試 驗模型要比血管疾病的靜脈血樣本接近病理,因為一旦離開局部貧血部位的代謝應力環境, 而循環到靜脈抽血處,紅細胞迅速恢復正常代謝和流變狀態。

4 不可預見性的藥物作用

藥物對血細胞流變學作用不可能總是能夠借助藥理文獻而預料,并由此在體外以合適模 型進行實驗。血管擴張劑和鈣阻滯劑硝苯地平就是一個很好的例子,在興奮組織這個二氫吡 啶類化合物能阻斷Ca2+進入細胞,它對循環血細胞作用尚未廣泛研究,除了能阻止Ca 2+流入紅細胞外,它還是一個作用很強的Ca2+激活的K+通道抑制劑[4 ]。因此其作為抗鐮藥物的優勢可能在于其血管擴張作用,Ca2+進入阻滯及K+流 動抑制作用之間的綜合,在局部貧血血管疾病,硝苯地平的流變學作用很復雜,除了對紅細 胞的作用外,對激活嗜中性白細胞與血管內皮細胞間的粘附有著濃度依賴性的抑制作用 [8]。

總之,流變活性藥物的體外實驗有著巨大的潛在優勢,因為這些實驗能解釋流變學效應 和藥物的作用。體外實驗方法特別適合于一系列藥物濃度的研究和尋找活性化合物如中草藥 ,因其組成復雜,需經分離以尋找有效的類似物,在藥物試驗的預試階段,流變 學方法研究 藥物對完整血細胞的功效非常優越,而生化和同位素研究往往是針對破碎細胞。

在臨床試驗中對體外獲得的血樣進行試驗來確定臨床效果和流變學作用的關系很有價值 。另外流變學試驗能補充臨床結論,增加臨床試驗的價值,提供簡易方法用于先導性研究, 證明新試化合物的作用。流變學方法在解釋血管疾病的病理生理和確定合理有效藥物治療方 面具有優越性。

藥物類論文:藥物性肝病的診斷和治療

肝臟是藥物在體內代謝的重要器官,但藥物及其代謝產物又可影響肝臟的結構和功能,造成肝臟的損害。藥物性肝病是指在藥物治療過程中肝臟受藥物本身、代謝產物損害或發生過敏反應所致的醫源性疾病。危害包括肝臟血管損害、誘導肝癌和促使肝硬化等[1]。肝細胞變性、壞死主要由毒性代謝產物所致,即親電子的烷基化、芳基化和酰基化物質與肝細胞內和生命有關的大分子(DNA、RNA)共價結合而引起肝細胞壞死,也可由細胞色素P450酶氧化還原反應產生的自由基與細胞膜上的蛋白質或非飽和脂肪酸共價結合,產生脂質過氧化物而引起細胞膜損傷,最終導致細胞死亡。隨著新藥物的不斷問世,特別是非處方藥不斷擴大,患者自行服藥及隨意加大劑量的可能性增加,藥物性肝病的發生率也相應增加。目前所使用的藥物中,據報道有1000[2]多種藥物能產生肝損傷,在全球所有藥物不良反應中,藥物性肝病發生率為3%~9%[3],占所有黃疸住院病例的2%~5%,占成人“急性肝炎”住院病例的10%,藥物性肝衰占所有急性肝衰病人的10%~52%[4]。但由于藥物性肝病臨床和病理變化復雜,臨床表現與實驗室檢查缺乏特異性,易被誤診[5]。現對藥物性肝病的診斷要點與治療原則進行歸納、總結如下。

1 診斷

1.1 危險因素 藥物性肝病的發生受個體差異的影響,其中包括遺傳性和獲得性因素,診斷時應予以考慮[6]。遺傳性因素包括細胞色素P450酶的缺陷、乙酰化作用異常、谷胱甘肽合成酶缺陷、谷胱甘肽S-轉移酶缺陷、免疫系統遺傳變異等,使某些藥物對藥物的敏感性增加,易于出現藥物性肝損。獲得性因素包括年齡(>60歲可能易促進異煙肼、呋喃坦丁引起的肝損,兒童易于出現丙戊酸及水楊酸鹽引起的肝損)、性別(女性易出現甲基多巴和呋喃坦丁引起的肝損,男性更易患硫唑嘌呤誘導的肝損)、營養狀態(肥胖促進氟烷引起的肝毒性,營養不良和禁食易于引起撲熱息痛肝損)、懷孕(大多數四環素誘導的肝病出現在靜脈使用四環素的孕婦)等。此外,有過敏體質或有藥物過敏史的患者及有慢性肝病、腎功能不全、免疫紊亂的患者均可增加機體對藥物毒性的易患性。這些因素在診斷藥物性肝病時也應考慮。

1.2 診斷要素 目前尚無確切的診斷方法及特異性實驗診斷,現有的診斷標準僅供臨床醫師參考,詳細詢問病史是關鍵,需仔細了解:(1)患者發病前3個月使用過的藥物,包括劑量、用藥途徑、持續時間及同時使用的其他藥物;(2)原來有無肝病、有無病毒性肝炎及其他肝病;(3)原發病是否可能累及肝臟;(4)有無藥物過敏史及過敏性疾病史。藥物性肝病的診斷主要依據時間過程特點和臨床診斷標準并排除其他因素而確定。

1.2.1 時間特點 從可疑藥物給藥到發病多數在1周~3個月內,停藥后常常數周內可恢復,偶爾再次給藥可誘使肝病復發(不可有意給予可疑肝損藥物[7])。

1.2.2 臨床診斷標準[8] 具備下述第(1)條加上(2)~(7)條中任何兩項,即可診斷:(1)肝臟損害多在用藥后1~4周內出現,但也可在用藥數月后出現肝損情況,少數藥物的潛伏期可更長;(2)初發癥狀可有發熱、皮疹、瘙癢等過敏現象;(3)外周血液中嗜酸粒細胞>6%;(4)肝內膽汁淤積或實質細胞損害等臨床和(或)病理征象;(5)淋巴細胞轉化試驗或巨噬細胞轉化試驗陰性;(6)有關病毒性肝炎的血清學指標陰性;(7)偶爾再次給藥后又再次發生肝損害。

另外,藥物性肝病的診斷需排除其他引起肝損害的疾病:包括肝膽疾病、濫用酒精、自身免疫性疾病引起的肝損害、心功能不全引起的肝缺血等。

1.2.3 診斷新方法 目前超聲診斷藥物性肝病的研究已有顯著突破,有報道稱,門靜脈增寬是診斷早期藥物性肝病的一個客觀指標(長期服藥門靜脈增寬占62%,而肝臟回聲增加僅占24%[9])。

1.3 注意事項 藥物性肝病的臨床表現復雜,早期的診斷對疾病發展的控制是必不可少的,用藥過程中肝功能的監測是早期發現藥物性肝病的首選方法[10],這需要臨床醫師重視及豐富的經驗。

2 治療

藥物性肝病的治療無特殊性,治療的前提是確立診斷,通過早期正確的診斷而阻止慢性肝損[1],一旦明確后采取以下措施,預后較好。

2.1 停用致病藥物 一旦確診或懷疑,應立即停用相關或可疑藥物,特別注意的是,化學結構相似的藥物也屬禁忌。

2.2 支持治療 臥床休息,避免體力活動,如果無肝性腦病史可給予高熱量、高蛋白飲食,補充各種維生素及微量元素,保持水、電解質、酸堿平衡等,必要時輸注白蛋白或新鮮血漿。

2.3 保肝、退黃治療 患者出現血清轉氨酶升高或白蛋白下降等肝功能損害征象時,可給予護肝藥物,如凱西萊、肌苷、葡醛內酯、門冬氨酸鉀鎂等;深度黃疸者可靜脈滴注高滲葡萄糖、VitC、還原型谷胱甘肽等。有報道稱,腺苷蛋氨酸(思美泰)在臨床上可安全有效地治療藥物性肝病,尤其是藥物引起的肝內膽汁淤積[11]。另外,多烯磷脂酰膽堿是人體不能合成的必需磷脂,可結合于肝細胞膜結構中,對肝細胞再生和重建非常重要,具有保護和修復肝細胞的作用。

2.4 腎上腺皮質激素 有黃疸、皮疹或重癥者,可適量應用腎上腺皮質激素2~3周,以抑制免疫緩解病情。有報道稱,腎上腺皮質激素對急性藥物性肝衰竭有一定的治療作用[10]。

2.5 積極防止并發癥 如防止出血、感染、腦水腫、腎衰、肝性昏迷等。

2.6 特殊解毒藥 異煙肼用VitB6,撲熱息痛用N-乙酰半胱氨酸,抗膽石藥對膽汁淤積性肝損有幫助[10]。

2.7 人工肝或肝移植 對藥物性肝損引起不可逆轉的肝功能衰竭者可給予人工肝治療,必要時可行肝移植[10]。

2.8 防治 藥物性肝病重在預防,對于某些能損害肝臟的藥物臨床醫生要注意,不要大劑量的超負荷使用,有報道稱山莨菪堿能治療藥物性肝病,減輕藥物的肝毒性作用,其副作用小,價格低廉,值得我們在臨床實踐中應用[12]。也有報道稱蜂膠具有對動物性肝損傷保護作用,長期服用蜂膠可起到一定保護作用[13]。

藥物類論文:小劑量藥物穴位注射治療小兒秋季腹瀉療效觀察

【摘要】 目的 探討654-2雙側足三里穴位注射治療嬰幼兒秋季腹瀉的療效。 方法 將入組的84例腹瀉患兒隨機分為對照組40例和治療組44例。對照組給予靜脈補液、糾正電解質紊亂等對癥處理,治療組在對癥治療的基礎上輔以654-2足三里穴位注射,療程3 d,并與對照組進行比較分析。結果 治療組總有效率91%,對照組總有效率60%。 結論 654-2足三里穴位注射輔助治療嬰幼兒秋季腹瀉療效明顯優于單純對癥治療。

【關鍵詞】 654-2;足三里;穴位注射;腹瀉;嬰幼兒

嬰幼兒秋季腹瀉是秋冬季兒科的常見病,主要表現為腹瀉水樣便,易引起脫水和電解質紊亂。我院兒科采用654-2足三里穴位注射治療嬰幼兒腹瀉84例,取得滿意療效,現報告如下:

1 資料與方法

1.1 資料

選取我院2002年10月~2006年12月在我院兒科住院治療的84例秋季腹瀉患兒為研究對象。入組標準:年齡6 mo~3 a;(2)大便鏡檢白細胞數<5個/HP,大便培養無致病菌生長;(3)診斷符合單純性小兒季節性腹瀉標準。

1.2方法

1.2.1 分組方法

將入組的84例腹瀉患兒隨機分為對照組40例和治療組44例。其中對照組男25例,女15例;年齡<6 mo 1例,~1 a 11例,~2 a 18例,~3 a 10例。治療組男23例,女21例;年齡≤6 mo 2例,~1 a 9例,~2 a 19例,~3 a 14例。

1.2.2 治療方法

兩組患兒均給予靜脈補液、糾正電解質紊亂等對癥處理,治療組在此基礎上加用654-2足三里穴位注射。注射方法:取雙側足三里穴,消毒后用4.5號針頭,進針約0.5 cm~1 cm,回抽無血后注入654-2 0.01 mg·?-1·1次·d-1,連續2~3 d。

1.2.3 療效判定[1]

(1)顯效:治療72 h后糞便形狀及次數恢復正常,全身癥狀消失;(2)有效:治療72 h后糞便形狀明顯好轉,次數明顯減少,全身癥狀明顯改善;(3)無效:治療72 h后糞便形狀、次數及全身癥狀均無好轉。

2 結果

2.1 兩組患兒一般臨床資料,見表1。表1 兩組患兒一般臨床資料(略)注:兩組一般臨床資料比較無顯著差異(P>0.05)。

2.2臨床療效,見表2。表2 兩組臨床療效比較(略)注:治療7 d末,治療組療效明顯好于對照組,差異有極顯著性(P<0.01)。

2.3兩組不良反應

治療7 d末,治療組有3例足三里穴位注射654-2 30 min后,出現心率加快,面部潮紅,持續約1 h~2 h上述癥狀自然消退,無須特殊處理。對照組無不良反應。

3討論

嬰幼兒腹瀉是嬰幼兒時期的常病,發病率極高,易遷延成慢性腹瀉[2],6 mo~2 a嬰幼兒發病率更高,是造成小兒營養不良、生長發育障礙的主要原因之一。針刺足三里是中醫治療胃腸疾病的重要穴位[3]。作者采用小劑量654-2穴位注射的方法,主要是通過對足陽明胃經的足三里進行慢性刺激,不但能引起機體重新調節其功能的作用,迅速提高胃旦白酶的活性,而且還能激活機體網狀內皮系統的吞噬機能,抑制炎癥滲出,增強炎癥病灶的屏障機能,使發熱反應減弱,并有一時性降溫作用。654-2為M膽堿受體阻斷劑,有鎮靜、解痛作用,能抑制胃腸道平滑肌蠕動和腺體分泌,減少消化液丟失,并能改善微循環,利于腸道組織的代謝修復和功能恢復[4]。本組資料表明,治療組經654-2足三里穴位注射治療后,療效明顯好于對照組,兩組比較差異有極顯著性(P<0.01)。雖然治療期間有3例患兒出現了輕微的心率加快、面部潮紅,但持續約1 h~2 h后,不良反應自然消失,無須特殊處理。總之,小劑量654-2穴位注射是作者多年的臨床經驗,對治療嬰幼兒功能性腹瀉卻有顯著療效,愿與臨床同道共勉。

藥物類論文:藥物對腎小球抑制作用的對比分析

論文關鍵詞:腎小球 藥物 作用 對比

論文摘要:采用體外培養的人腎小球系膜細胞技術,觀察具有降逆泄濁、益氣活血功效的中藥腎康注射液及苯那普利對ECM不同成分的影響。腎康注射液具有抑制ECM成分中纖維連接蛋白(FN)、層粘連蛋白(LN)和Ⅳ型膠原(Col Ⅳ)的作用,該抑制作用具有一定的量效關系。苯那普利對ECM中FN、Col Ⅳ也有一定的抑制作用,但不及腎康注射液作用明顯。結論,腎康注射液對ECM的抑制作用優于苯那普利。

近年來,隨著對腎小球硬化機制認識的不斷深入,腎小球系膜細胞(MC)、細胞外基質(ECM)及各種細胞因子在腎功能進行性減退過程中所起的作用倍受關注。抑制MC增殖,減少ECM的堆積,拮抗細胞因子的不良作用,已成為防治腎小球硬化,延緩CRF病情進展的重要環節。

一、對比研究使用的材料

選用的材料

1、腎組織來源系我校附屬醫院婦產科孕5月引產胎腎。

2、藥物與試劑腎康注射液(SKI)由大黃、丹參、紅花等組成,成都中醫藥大學附屬醫院提供,每毫升含原生藥0.3g;苯那普利(Benayzepril)由瑞士諾華制藥有限公司生產,批號:012200;V型膠原酶、HEPES均系Sigma產品;RPMI 1640、胰蛋白酶、胰島素均為美國GIBCO產品;小鼠抗人單克隆FN抗體、兔抗人FN多抗、羊抗兔IgG-HRP均購于北京中山生物技術有限公司;LN、Col Ⅳ放射免疫分析試劑盒,均購于上海海研醫學生物技術中心。

3、主要儀器CO2孵箱(TYPE4型)德國HERAEUS公司生產;倒置顯微鏡(TOKYO)日本OLYMPUS公司生產;潔凈工作臺(月壇牌)北京半導體設備一廠生產;酶標分析儀(MODEL2550)美國BTO-RAD公司生產;FT-613自動計數125 I放免測量儀,北京核儀器廠生產。

二、研究采用的方法

1、MC培養與鑒定無菌取胎腎,分離提取腎皮質小球組織,按照于力方等方法(1)取去掉包囊的單個腎小球進行原代和繼代培養,實驗中使用傳代5代的MC。培養的細胞經免疫病理鑒定證實為單純的MC,無上皮細胞、腎小管細胞及成纖維細胞污染。

2、分組及MC上清的收集吸取培養的第5代MC培養瓶中液體,加胰酶1ml,置孵箱(5%CO2、37℃)中消化3min,加10% FCS 1640終止液2ml,抽吸于離心管中,800rpm,離心3min,棄上清,加15% FCS 1640培養液于離心管中,吹打,混勻。用計數板計數后,傾入加樣槽中,用8導加樣槍,按每孔200μl,密度4000/孔鋪板。將96孔板按列從左至右依次分為空白對照組(簡稱組Ⅰ)、苯那普利組(簡稱組Ⅱ)、腎康注射液高濃度組1、2(簡稱組Ⅲ、組Ⅳ)、腎康注射液中濃度組1、2(簡稱組Ⅴ、組Ⅵ)、腎康注射液低濃度組1、2(簡稱組Ⅶ、組Ⅷ),共8組(列),每列6孔,待細胞貼壁24h后,每孔加無血清1640培養液200μl同步24h。除空白對照組外,其余各組分別依次加入苯那普利10-3mmol/L及腎康注射液100、50、25、12.5、6.25、3.125μg/ml,待刺激48h后依次收集上清待測。

3、測定ECM中FN的含量用雙抗體夾心ELISA法,0.5mg/ml鼠 抗人FN抗體原液用包被緩沖液稀釋1000倍。取96孔板,50μl/孔鋪板,4℃過夜,甩去。用PBS-吐溫20洗滌液洗板3次,每次3min,間隔2min,控干。每孔加1%BSA封閉液100μl,37℃,1h后甩去,控干。依次按組各孔分別加入待測上清50μl,37℃,3h后甩去,洗板4次后,加兔抗人FN抗血清(原液用0.1% BSA·PBS1∶1000稀釋)50μl/孔,室溫放置60min。加HRP羊抗兔IgG(用0.1% BSA·PBS1∶1000稀釋)50μl/孔,室溫放置50min。再洗板4次后,每孔加入OPD顯色液50μl,預熱酶標儀,用2M H2SO4終止液50μl/孔終止,立即在492nm波長讀數,并記錄OD值。

4、ECM中LN、Col Ⅳ含量的放射免疫法(RIA)測定采用競爭法,將緩沖液稀釋10倍,分別將125 I-LN、抗LN血清、125 I-ColⅣ、抗ColⅣ血清及二抗用緩沖液稀釋,將待測上清分別與125 I-LN、125 I-ColⅣ及相應的抗血清混勻,4℃過夜反應,加二抗4℃反應60min,離心3500r/min 10min棄上清,125 I放射免疫測量儀計數。

5、統計學處理數據均采用SDAS軟件進行統計處理,結果用(±s)表示。

三、研究的結果

腎康注射液與苯那普利對ECM成分含量的影響,在對ECM中FN含量影響方面,腎康注射液組(Ⅲ~Ⅶ組)與空白對照組(Ⅰ組)相比,均有顯著性差異(P<0.05~0.01);說明腎康注射液除低濃度組2(Ⅷ組)外,其余各組對FN均有明顯的抑制作用,而且隨著濃度的遞增此作用更加明顯,并表現出一定的量效關系。實驗還發現腎康注射液即使在極小濃度時對ECM中LN及Col Ⅳ的含量也有明顯的抑制作用,該抑制作用也呈現出一定的量效關系。苯那普利組(Ⅱ組)在對FN、Col Ⅳ含量影響方面,與空白對照組相比也有顯著性差異(P<0.01~0.05);但對LN影響方面,兩者比較無顯著性差異(P>0.05);說明苯那普利對ECM中FN、Col Ⅳ也有一定的抑制作用,但對LN其抑制作用不明顯。另外,從表中還可看出,腎康注射液各濃度組(Ⅲ~Ⅷ組)與苯那普利組相比,在抑制LN方面也均有極顯著性差異(P<0.01);除腎康注射液低濃度組2(Ⅷ組)外,其余各組與苯那普利組相比,在抑制Col Ⅳ方面也有顯著性差異(P<0.01~0.05);腎康注射液高濃度組(Ⅲ組)與苯那普利組相比,在抑制FN方面也有顯著性差異(P<0.05);說明腎康注射液在抑制ECM中FN、LN、Col Ⅳ含量方面優于苯那普利。

四、討論

腎小球硬化時ECM的改變是近年來國內外腎臟病學者研究的熱點之一,ECM在腎小球內的蓄積,是腎小球硬化的主要特征性變化。

苯那普利是第四代血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)。現已證實,腎臟具有獨立的腎素-血管緊張素系統(RAS),血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是該系統最具有生物活性的因子。目前研究證實AngⅡ受體(ATR)至少有Ⅰ和Ⅱ兩種亞型,其中Ⅰ型受體(ATR1)意義最大。該受體分布在腎小球MC上,與AngⅡ、AngⅢ有高度的親和力。進一步的研究還發現ATR1占腎內ATR亞型分布的90%以上,Osborne等在10余年前就報道動脈內注射3H標記的AngⅡ,發現3H-Ang Ⅱ只結合在腎小球系膜區,而不與腎血管、腎小管等部位結合。用125 I-AngⅡ進一步實驗發現光鏡下125 I-AngⅡ位于腎小球上,電鏡下125 I-AngⅡ顆粒在MC漿中。血管緊張素轉化酶是RAS中最后一級酶促反應的關鍵酶,用ACEI能夠抑制AngⅡ的形成,可使循環和組織中的AngⅡ水平下降,且可直接降低腎內AngⅡ的生成量,從而對抗AngⅡ對腎臟的不良反應,減輕腎小球硬化的發生。大量的研究還證實,ACEI除減輕腎小球的高灌注和高濾過作用外,還可通過阻斷腎小球基底膜(GBM)上AngⅡ的特異作用的結合點,可使GBM固有的負電荷增多,并抑制GBM的進一步增厚,從而直接改善GBM的通透性。目前體內外動物實驗還證實,ACEI亦有抑制腎小球MC和系膜基質增生的作用,從而直接阻止腎小球硬化的形成。近年來,臨床上已成功地將ACEI用于各類腎臟病的治療,發現在降低蛋白尿,阻止腎小球硬化方面具有一定的作用。

本實驗結果表明,腎康注射液對ECM中FN、LN、Col Ⅳ的含量具有明顯的降低作用,并呈現出一定的量效關系。苯那普利雖對FN、Col Ⅳ也有一定的抑制作用,但此抑制作用遠不及腎康注射液明顯。從而提示MC是腎康注射液發揮治療作用的重要靶細胞,減輕ECM的積聚可能是腎康注射液延緩腎小球硬化的重要作用機制之一。值得注意的是,苯那普利主要是通過抑制AngⅡ的形成,減輕其對腎臟的損害,從而在阻止腎小球硬化方面發揮著重要作用,而腎康注射液是否對AngⅡ的形成也有一定的抑制作用,值得進一步深入探討。

藥物類論文:灰樹花多糖協同化療藥物抗腫瘤作用及其分子機理初探

作者:陸震宇1,蒲 紅2,傅榮杰3,韓白衣3Δ

【摘要】 目的 探討灰樹花β多糖在抗腫瘤細胞中的作用和協同化療藥物增加其殺傷腫瘤細胞的作用。另外通過對p53和MDM2的研究,發現了兩者協同作用的分子機理。方法 用CCK-8方法測定了灰樹花β多糖協同化療藥物處理HCT116后的細胞存活率(cell survival rate,CSR);用PCR的方法測定了p53、MDM2基因的表達。結果 (1)灰樹花β多糖對腫瘤細胞的直接殺傷作用高于靈芝多糖。(2)灰樹花β多糖協同化療藥物增強其對腫瘤細胞的殺傷作用。(3)灰樹花β多糖協同化療藥物的分子機理和抑制抑癌基因p53的拮抗物MDM2基因的表達相關。結論 灰樹花β多糖具有直接殺傷腫瘤作用和化學藥物協同抗腫瘤作用。

【關鍵詞】 灰樹花;化療藥物;p53;MDM2

灰樹花(Grifola frondosa)是一種生長在亞熱帶至溫帶的大型藥、食兼用珍稀食用菌,又名栗蘑、貝葉多孔菌等,日本稱之為“舞茸”。在分類學上屬擔子菌綱多孔菌科,其口味鮮美、營養豐富,含有眾多活性物質,灰樹花多糖就是最主要的一類活性成分。灰樹花多糖除含有β-1,6-支鏈β-1,3-葡聚糖外還含有大量高度分支化的β-1,3-支鏈β-1,6-葡聚糖,研究表明,這種特定的結構使其擁有更強的生物調節活性[6]。作為一種生物反應調節劑(BRM),灰樹花多糖具有增強免疫功能、抑制腫瘤、抗HIV病毒、穩定血壓、降低血糖、改善脂肪代謝等廣泛的生理活性[1]。

灰樹花β多糖具有明顯的抗腫瘤作用,能激活機體免疫細胞群如T淋巴細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞,并可促進多種細胞因子的分泌如IL-2、IL-8、IL-12、γ-INF、TNF-α等,增強腫瘤局部免疫反應,抑制腫瘤發生和轉移[2~4]。

化療藥物對正常細胞的毒副作用在一定程度上限制了它對惡性腫瘤的治療作用。

1 材料與方法

1.1 細胞培養 用10%牛血清(PAA Laboratories Gmbh)DMEM(PAA Laboratories Gmbh)培養液在37℃、5%CO2條件下培養人腸癌細胞系HCT116。

1.2 細胞毒性分析 取對數生長期HCT116細胞,常規消化成2×104/ml的單細胞懸液,接種于96孔細胞培養板,每孔100μl DMEM細胞培養液。5%CO2、37℃ 環境中培養24h后對HCT116細胞分別用零處理;一天灰樹花β多糖(3μg/ml);一天2μg/ml化療藥物(阿霉素2μg/ml);二天2μg/ml化療藥物(阿霉素2μg/ml);第一天2μg/ml化療藥物(阿霉素2μg/ml)、第二天灰樹花β多糖(3μg/ml)的五種不同的方法處理,次日每孔細胞中加入5μl的CCK-8試劑,5%CO2、37℃環境中培養2h后,在酶標儀上波長450nm處讀取光密度A值,計算細胞存活率(cell survival rate,CSR)。

公式

1.3 統計學處理 所有數據均以均數表示,采用t檢驗。

1.4 RNA抽提和RT-PCT RNeasy kit (Qiagen)提取藥物處理過的HCT116細胞總RNA并合成相應的cDNA,分別對p53和Mdm2作RT-PCR,PCR產物通過瓊脂糖電泳觀察結果。引物序列:p53正5′-GGCCATCTACAAGCAGTCAC-3′,p53反5′-GAGAGGAGCTGGTGTTGTTG-3′;Mdm2正5′-GGTGAGGAGCAGGCAATTG-3′,Mdm2反5′-GCGTCCCTGTAGATTCACTGC-3′。

2 實驗結果

2.1 灰樹花β多糖直接抑制腫瘤細胞的作用 眾所周知,靈芝破壁孢子粉是目前被廣泛用于腫瘤患者輔助治療各種腫瘤的一種保健藥物。為了探究灰樹花[1]對腫瘤細胞直接的殺傷作用[6~7],我們用各種濃度的靈芝破壁孢子粉和灰樹花β多糖對人的腸腫瘤細胞HCT116株進行處理,48h后測得腫瘤細胞HCT116的生存率,結果如圖1所示,我們可以觀察到與靈芝破壁孢子粉相比,灰樹花β多糖對腫瘤細胞的殺傷作用更強大[8],而且這種作用是隨著劑量的遞增而增強的。

圖1 灰樹花β多糖和靈芝破壁孢子粉對腫瘤細胞的直接抑制作用

用各種不同劑量的灰樹花β多糖和靈芝破壁孢子粉

作用于處理HCT116細胞48h后,細胞生存率結果用

Cell Counting Kit-8檢測獲得 另外,在這個實驗中我們所用的起始濃度非常低(從0.05μg/ml),由此可以判斷灰樹花β多糖從很低的濃度開始就有明顯的殺傷腫瘤細胞的作用。

2.2 灰樹花β多糖對化療藥物的協同抗腫瘤作用 為了檢測灰樹花β多糖、化療藥物(阿霉素)以及二者一起使用的協同作用,我們對HCT116細胞分別用零處理;一天灰樹花β多糖;一天化療藥物(阿霉素);二天化療藥物(阿霉素);第一天化療藥物(阿霉素);第二天灰樹花β多糖的五種不同的方法處理。次日再用CCK-8藥盒測得HCT116細胞的生(殘)存率,如圖2所示:我們發現和零處理比較,單用灰樹花β多糖有較弱的直接殺傷腫瘤細胞的能力(約為9%的殺傷力),而化療藥物(阿霉素)單日和雙日使用均有十分明顯的殺傷腫瘤細胞的能力(約50%和78%的殺傷力)。而第一天用化療藥物(阿霉素)第二天再用灰樹花β多糖處理,其二者的協同作用對腫瘤細胞有高達80%的殺傷力。眾所周知,化療藥物(阿霉素)雖然對腫瘤細胞殺傷力強,但是毒副作用也十分明顯。病人長期連續使用會嚴重影響其生活質量,也阻礙了治療的深入進行。而灰樹花本身是一種幫助調節和恢復各種身體機能的真菌多糖類滋補品。在本實驗中,我們發現第一天用化療藥物處理,第二天改用灰樹花β多糖的處理,不但沒有減弱其直接對腫瘤細胞的殺傷能力(80%),而且還能在臨床應用時幫助恢復病人的整體機能和大大提高病人的生活質量。

在這實驗中同時我們也測試了第一天用灰樹花β多糖、第二天化療藥物(阿霉素)這樣的順序組合其協同作用的效果遠遠沒有前一種順序的強(只有50%的殺傷力,其實驗數據未顯示)。另外,除了阿霉素,我們還測試了其他多種臨床上常用的化療藥物如:5-FU、CDDP、泰素等均有明顯的協同作用。

圖2 灰樹花β多糖與化療藥物協同抗腫瘤作用

分別用灰樹花β多糖3μg/ml和化療藥物(阿霉素)2μg/ml處理

HCT116細胞,細胞生存率結果用Cell Counting Kit-8檢測獲得2.3 灰樹花β多糖協同化療藥物抑制MDM2基因的表達 在這個實驗中,人腸腫瘤HCT116細胞的抑癌基因p53表達為野生型。p53是一種非常重要的抑癌基因,它的功能主要表現為控制細胞的生長和促進細胞凋亡[10,11]。所以p53蛋白質又被稱為“警戒蛋白”,在正常細胞中p53基因表達量是十分低下的,但是有些腫瘤細胞中p53的表達卻異常高,HCT116細胞株就是一例。通常認為p53的表達異常高的腫瘤細胞中MDM2的量也十分高:即MDM2拮抗了p53的功能[12~13]。本文為了研究灰樹花β多糖和化療藥物抗腫瘤細胞協同作用的分子機理,我們用PCR方法,半定量化檢測了p53基因和MDM2[14~16]基因在HCT116細胞中的表達。對HCT116細胞的處理是:零處理、1日灰樹花β多糖、1日化療藥物(阿霉素)、2日化療藥物(阿霉素);第一天化療藥物(阿霉素);第二天灰樹花β多糖處理五種不同方法。實驗結果顯示(圖3),HCT116細胞中p53基因的表達總體水平都十分高,但有趣的是,用灰樹花β多糖處理后MDM2基因的表達下降,而且在第一天用化療藥物(阿霉素)第二天用灰樹花β多糖處理后這種降低MDM2基因表達的作用被大大的增強了。

圖3 灰樹花β多糖與化療藥物協同作用

對MDM2基因表達的影響

分別用灰樹花β多糖3μg/ml和化療藥物(阿霉素)

2μg/ml處理HCT116細胞,抽提RNA用RT-PCR分析

p53和MDM2基因的表達,GAPDH作為對照 這樣的實驗結果讓我們有理由相信在HCT116細胞中,第一天用化療藥物(阿霉素);第二天用灰樹花β多糖的處理方式在抗腫瘤作用中的協同作用是通過抑制抑癌基因的拮抗物MDM2基因的表達而實現的。

3 討論

灰樹花的抗腫瘤功效一直得到國際學術界的注目。尤其是灰樹花β多糖在提高人體免疫機能等方面的研究更是層出不窮。但是灰樹花β多糖和化療藥物協同抗腫瘤作用以及分子機理的研究卻還有待開發。本研究中我們發現了灰樹花β多糖直接殺傷腫瘤的作用高于目前被廣泛使用的靈芝破壁孢子粉。另外灰樹花β多糖和化療藥物的協同抗腫瘤作用也十分明顯。通過更深入的分子生物學研究我們發現著名的抑癌基因p53和其拮抗蛋白MDM2基因的表達下降參與了這個作用。

p53是目前世界上被研究得最為透徹的抑癌基因。它的主要功能是當細胞由于外界因素而使DNA遭受損傷時,p53基因即被激活,由此而激活其下游的蛋白質p21(sip1/waf1/sidi1)的表達而使細胞停止生長并進行修復,而當DNA損傷嚴重時,p53又能啟動其凋亡信號途徑而導致細胞死亡。在正常細胞中p53的表達量非常低,而在有些腫瘤細胞中p53的表達卻異常的高,這是因為這些腫瘤細胞中p53的拮抗蛋白MDM2的表達相當高、嚴重抑制了p53的正常功能。本研究中我們發現灰樹花β多糖和化療藥物的協同作用可以大大地降低MDM2基因的表達。

發掘祖國醫藥寶庫并且通過現代生物技術手段闡明其作用的分子機理是中醫中藥現代化的一條切實可行的途徑。我們在這個研究中雖然只是初步的嘗試,但是得到了一個令人振奮的結果。

藥物類論文:膽囊癌對化療藥物敏感性的研究

作者:周 程,胡思安,龔 昭,阮 劍

【摘要】 目的 研究化療藥物對膽囊細胞的敏感性。方法 應用MTT法及流式細胞儀,選擇6種化療藥物作用于膽囊癌細胞株,進行化療藥物敏感性的檢測。結果 MTT法及流式細胞法測定6種化療藥物對膽囊癌細胞的敏感性,由高至低依次為順鉑(DDP)34.77±3.53、絲裂霉素(MMC)33.25±3.40、卡鉑(CDB)15.73±4.50、阿霉素(ADM)15.52±3.56、甲氨蝶呤(MTX)14.5±2.13、長春新堿(VCR)8.5±1.95。結論 6種化療藥物以DDP、MMC較敏感,CDB、ADM、MTX次之,VCR最差。

【關鍵詞】 膽囊癌;化療;流式細胞儀

原發性膽囊癌是一種惡性程度高且預后較差的膽系惡性腫瘤,占消化系統惡性腫瘤的第五位,近年來的統計結果表明,其發病有增高趨勢[1]。雖然在診斷技術,及治療方法上有所發展,但治療5年生存率僅有5%~10%的水平。手術治療仍然是目前膽囊癌治療的首選方法,但手術切除率低依然是困擾膽囊癌治療方法的主要原因,因此,藥物化療就顯得至關重要。但目前針對膽囊癌的化療效果欠佳,且國內外尚無統一、公認顯效的聯合用藥方案。我們選擇了5種化療藥物,采用MTT及流式細胞儀(FCM)方法檢測其藥物敏感性,以期找到臨床合理運用化療方案的科學依據,從而使化療個體化。本實驗研究的結果報告如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 細胞來源 膽囊癌細胞系(山東醫科大學外科陳博教授提供)。

1.1.2 藥物 順鉑、阿霉素、絲裂霉素、卡鉑、長春新堿、甲氨蝶呤。

1.1.3 試劑及儀器 RPMI 1640培養基及小牛血清由北京中山公司提供,四甲基偶氮唑鹽( MTT ) 及二甲基亞砜( DMSO )由Sigma 公司提供,自動酶標讀數儀( 國產DG-3022 ),流式細胞儀 FACScort (Becton Dickinson)。

1.2 方法 (1)膽囊癌細胞在含100%小牛血清的1640培養基,37℃,5% CO2 培養箱中生長。取對數生長期的細胞以每孔5×104個細胞接種于96孔細胞培養板中,37℃,5% CO2條件下培養48h。把所有細胞分為6個實驗組和1個對照組,6種不同濃度的化療藥物濃度為[ 藥物濃度計算公式為:藥物濃度(μg/ml)=60×D/5000÷50%×103,D為臨床用藥劑量(mg/kg·d),60為平均成人體重(kg),50%為紅細胞壓積,乘103后將mg換算成μg]DDP 40μg/mg、MMC 2μg/ml、ADM 40μg/ml、CDB 300μg/ml、MTX 5μg/ml、VCR 1μg/ml。分別加入6個實驗組中,使每孔最終體積為200μl,每個濃度設3個復孔。以無化療藥物的細胞液為空白對照,作用48h后,每孔加1mg/ml 的 MTT 0.1ml;繼續培養4h后加DMSO溶液0.1ml,溫育30min;在自動酶標讀數儀上比色,波長570nm,測出每孔OD值(吸光度值),結果以高度敏感(抑制率>70% ),中度敏感 ( 抑制率 50%~70% ),不敏感 ( 抑制率<50% )判定。抗腫瘤藥物對腫瘤細胞抑制率 = (1- 實驗組吸光度值/腫瘤細胞對照組吸光度值)×100%。(2)流式細胞儀藥敏檢測法按(1)所計算濃度分別溫育6組膽囊癌細胞48h,并以不加藥物的RPMI 1640細胞培養液作陰性對照,收集膽囊癌細胞,PBS洗滌后,4℃下75%乙醇固定12h以上,離心除去乙醇,PBS洗滌,各組加入10mg/ml RNA 酶溶液 150μl,37℃水浴30min,加入碘化丙啶( PI ),用300目尼龍網過濾后4℃下放置15min,轉而進行FACScan激光流式細胞儀檢測,資料經Cell Quest軟件收集和分析。

1.3 統計學方法 采用SAS統計軟件進行Student-t 檢驗。

2 結果

2.1 MTT法測定化療藥物的平均抑制率 不同的化療藥物對膽囊癌細胞的抑制率不同,體外MTT的試驗表明,膽囊癌細胞對順鉑及絲裂霉素有較高的敏感性。見表1。

表1 MTT法測定化療藥物的平均抑制率 (%)

注:*臨床上以抑制率大于50%為敏感

2.2 流式細胞法測定化療藥物的殺傷率 不同的化療藥物對膽囊癌細胞的殺傷率不同,流式細胞儀藥敏測法分析6種藥物之中,順鉑、絲裂霉素、阿霉素、卡鉑、甲氨蝶呤與對照組相比差異有非常顯著性(P<0.01);順鉑與絲裂霉素之間,以及阿霉素、卡鉑、甲氨蝶呤之間相比均差異無顯著性(P>0.05);長春新堿與上述5種藥物相比均差異有非常顯著性(P<0.01),而與對照組相比差異無顯著性(P>0.05),見表2,膽囊癌細胞凋亡情況見圖1。

3 討論

近代腫瘤化學治療開始于21世紀40年代,近年來隨著分子生物學,藥物代謝動力學,細胞增殖動力學和分子藥理學等學科的發展,抗腫瘤化療藥物的生化機制和作用原理已得到了進一步的闡明。目前已有部分惡性腫瘤可經化療治愈,如急性淋巴細胞白血病、Hodgkin病、睪丸腫瘤等。作為大部分晚期膽囊癌手術前后的輔助治療及晚期腫瘤綜合治療的一部分,化療在提高腫瘤的治療效果,延長生存期及改善病人的生活質量等方面起到了肯定的作用。

膽囊癌屬于對化療不敏感的惡性腫瘤,而臨床收治的患者往往已屬晚期,無論采用何種治療方案均有相當比例失敗病例,因為臨床醫生在沒有實驗指導下很難做到準確選取有效藥物。建立可靠的抗腫瘤體外檢測方法,可以幫助臨床醫師選擇有效的化療藥物,合理的設計治療方案,提高治療效果,避免無效藥物所致的副作用,從而使化療個體化。我們采用的原理MTT法,是利用活細胞內線粒體脫氧酶能將MTT轉化為藍紫色衍生物甲(formanzan)的原理來檢測活細胞數目,產物甲瓚的顏色深淺與細胞數成正比。MTT法的特點是方便、快速,簡捷及準確[2]。流式細胞儀藥敏檢測法,是在細胞懸液中加入碘化丙啶(propidium iodide,PI)進行染色,PI可進入細胞膜受損或死亡細胞內,與DNA特異結合,通過FACS流式細胞儀可檢測出活細胞數,得出細胞的殺傷率。根據抗腫瘤細胞數變化,可計算出腫瘤細胞成活率,從而預測患者體內腫瘤細胞對抗腫瘤藥物敏感程度。而本實驗用兩種方法,得出了較為一致的實驗結果,膽囊癌細胞對DDP和MMC有較高的敏感性。按照化療聯合用藥的基本原理,針對膽囊癌,我們應該以順鉑聯合絲裂霉素運用,或者以順鉑和絲裂霉素為主再配合阿霉素、卡鉑、甲氨蝶呤中的一種或者兩種加以聯合運用。

以藥物治療為輔助的綜合治療的重要性正在日益受到人們的關注。目前個案的報道不少,但大宗的臨床資料和系統的實驗研究尚不多。目前膽囊癌的化療效果不容樂觀,可能部分歸因于臨床中,膽囊癌的化療主要經由靜脈途徑。臨床中嘗試由經其他途徑的給予化療,如胃網膜右動脈置管入肝動脈,經皮下埋置注藥泵,TACE經門靜脈化療等,亦取得了一定的效果[3],如:腹腔內灌注順鉑對預防和治療膽囊癌的腹腔轉移也有一定的療效[4]。應當強調,本實驗采用的藥物濃度主要參考藥物在血漿內的濃度,所用藥物濃度并不能代表體內藥物的實際濃度。另外,由于體外培養的細胞只是適應環境的部分細胞,而很少含氧細胞,故對藥物的敏感性與體內結果仍可能有差異。體外藥敏實驗的實際意義就在于從目前可供選擇的化療藥物中篩選出相對敏感藥物,再配合合理的給藥途徑以達到使化療方案個體化的目的[5]。

藥物類論文:精神藥物與口吃

關鍵詞: 精神藥物 口吃

口吃和其他語言表達形式異常是在應用某些藥物時偶然能夠見到的副反應,本文就所能夠檢索到的有關精神藥物引起的口吃的病例報道及相關文獻進行了綜述,對此類口吃的定義、特點、診斷及發病機制進行了探討,同時也對易造成混淆的其他兩種語言障礙—言談阻滯(speech blockage)和構語障礙(dysarthria )進行了鑒別。

一、口吃的定義及鑒別

1.口吃 DSM-Ⅳ關于口吃的定義為:一種語言流暢性和節奏方面的障礙,以如下幾種情況的頻繁出現為特點:語音或音節重復,語音拖長,感嘆聲,詞句破裂,有聲或無聲的阻斷期,表達困難,講話時身體過分緊張,以及單音節詞的重復等。

口吃分為習得性和獲得性(神經源性)兩類。習得性口吃比較常見,多在兒童期或青少年期起病,常呈漸進性病程;獲得性或神經源性口吃可在任何年齡階段出現,為突然發病,且總伴有明顯的腦功能損害,如腦中風、腦外傷、腦腫瘤等。一般情況下臨床上比較容易鑒別這兩種口吃:如果讓習得性口吃病人重復朗讀一段短文,會一次比一次讀得流暢,當讀到第10至15遍時,就能非常流利地把短文讀下來。但當第二天讓該患者重讀這一段時,又會重復前一天的情形。這種現象稱為“適應效應”。而獲得性口吃則無此效應。習得性口吃的另一個特點是在發開始的音節和詞匯時尤為困難(如表現為重復或阻滯等),獲得性口吃則不會或很少在發初始的音節時存在障礙[1]。

口吃直到最近幾十年才被大多數臨床工作者認為是一種與心因有關的障礙。雖然有越來越多的證據表明口吃患者存在中樞神經系統異常的基礎,但這并不能說明心理因素不重要,心理因素毫無疑問影響著口吃的病程、嚴重性和功能缺損的程度。個體和集體心理治療、行為性語言矯正仍是目前治療口吃最有效的手段[2]。

2.構語障礙 構語障礙患者明白自己想要說什么,但由于發音肌的虛弱、不協調或癱瘓而很難完成說話的動作。患者雖能發音,但這種歪曲的聲音無法被人理解。構語障礙可以合并口吃,但二者通常比較容易進行鑒別[3]。

3.言談阻滯 言談阻滯通常指詞匯記取方面存在問題,患者清楚自己想要表達的思想或感情,但不能找出恰當的詞匯來應用。患者一旦記起所需要的詞匯,就會毫無困難地用恰當的聲音表達出來。口吃與言談阻滯明顯不同,口吃患者知道自己想要應用的詞匯,但是難以不帶有音節重復、聲音拖長或其他口吃特點就將這些詞匯表達出來[3]。

二、精神藥物引起口吃的病例報道

本文共綜述了23例由精神藥物引發的口吃病例。所有的病例在停用有關藥物后不久口吃即均消失,其中有7例還經過了雙盲、安慰劑對照的重復驗證,即在停用影響藥物且口吃消失以后,再次給予原藥物口吃又重新出現[3~4]。另外14例病人的口吃的出現和消失與相關藥物的啟用和停用相平行[5~8]。因此,足以能夠證實這些口吃與藥物的因果關系。Nernberg 等[5]報道的一例病人的口吃與吩噻嗪類抗精神病藥物三氟拉嗪、氯丙嗪有關,為排除該病人的口吃為錐體外系副反應,作者應用了抗膽堿能藥物苯托品,但未見效果。Alder 等[6]報道了兩例同樣由吩噻嗪類藥物奮乃靜和氯丙嗪引起的口吃,由于這兩例病人在出現口吃的同時還都伴有靜坐不能,于是作者應用了心得安,竟使兩例病人的口吃和靜坐不能同時消失。當停用心得安時,口吃和靜坐不能又都出現了。McCall 等[8] 也注意到口吃和靜坐不能同時存在的現象,并由此提出了這兩種癥狀相關聯的推論。由氯氮平引起的口吃也有兩篇報道[4,7] 。三環類抗抑郁劑(TCAs),選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)舍曲林和氟西汀等也可引起口吃[8~10]。抗癲癇藥物苯妥英、卡馬西平,苯二氮類藥物二鉀氯氮、利眠寧,中樞興奮劑匹莫林等,也有引起口吃的報道[3,5,6]。

三、精神藥物引起口吃的特點

1.性別差異 一般人群中成年口吃患者性別比率男女之比為5:1。上述23例患者中19例為成年人,4例為兒童,成年患者中男女比例為8:7(有4例報道沒有給出性別,4例兒童男女比例為2:2)[6]。因此,同一般人群相比,本資料提示由藥物引起的口吃更多地出現在女性當中。

2. 口吃的特點 由精神藥物引起的口吃,有的具有習得性口吃的特點,有的具有獲得性口吃的特點。有影響作用的藥物可能會使以往的語言模式重現,故過去有口吃病史的人(如50歲的患者在兒童或青少年期患過口吃)現在由藥物引起的口吃會表現出習得性口吃的特點[3]。本文所綜述的由藥物引起的口吃大多數具有獲得性口吃的特點。

3. 治療口吃的藥物 有的藥物能引起口吃,但同時也能治療口吃,神經阻滯劑就是這樣一類藥物。吩噻嗪類抗精神病藥已被證明可以引起口吃,但也同時被用來治療口吃。Menkes[11]等報道了一例同時患有口吃和精神分裂癥的25歲男性病例,三氟拉嗪治好了他的口吃,也改善了他的精神病狀態;有兩次停用了三氟拉嗪,口吃均重新出現,充分證明了三氟拉嗪對口吃的療效。甲硫噠嗪合并語言矯正療法治療口吃效果明顯優于安慰劑合并語言矯正療法;丁苯酰類抗精神病藥氟哌啶醇治療口吃效果最好,但存在易引起錐體外系副反應進而降低治療依從性的不足之處[2]。

TCA類的氯丙咪嗪對口吃有治療作用[12]。Stager等[13]對16例成年口吃患者用氯丙咪嗪或去甲丙咪嗪進行安慰劑單盲、藥物雙盲的交叉治療,也發現兩藥物均有治療口吃的作用,且前者療效要優于后者,作者認為氯丙咪嗪的顯著療效來自于它對5-羥色胺再攝取的選擇性抑制。屬于SSRIs類的帕羅西汀也被成功地用來治療口吃[12,14]。

四、 精神藥物引起口吃機制的探討

1.膽堿能機制 有研究者認為TCAs之所以能夠引起口吃,可能與其抗毒蕈堿能作用有關[6,11]。Brady 等[3]對兩例由精神藥物引起的口吃患者運用擬膽堿能藥物bethanechol 進行了雙盲交叉試驗,發現兩例患者的口吃癥狀都得到了顯著改善。Kampman 等[15]的另外一項研究用bethanechol對10例口吃患者進行雙盲交叉安慰劑對照研究,發現有2例獲得了顯著而持久的療效。這兩項研究提示,在口吃患者中有可能存在一個對bethanechol敏感的亞組。

2. 多巴胺能機制 神經阻滯劑能夠引起口吃的現象提示這種口吃可能與多巴胺有關,且是通過抗膽堿能機制而起作用的[6]。Menkes[11]等發現引起口吃的神經阻滯劑多為低效價藥物,具有內在的抗毒蕈堿能活性,而很多用神經阻滯劑治療的病人同時也在應用具有抗膽堿能作用的抗巴金森氏病藥物,因此與錐體外系副反應的出現相類似,多巴胺/乙酰膽堿平衡問題可能也是精神藥物引起的口吃的緩解和加重的機制。此機制可以解釋神經阻滯劑既能引起口吃又能治療口吃的現象。

3. 去甲腎上腺素能機制 由精神藥物引起的口吃患者中有的同時伴有靜坐不能現象存在,而有研究發現心得安能同時緩解這種口吃和靜坐不能[6]。由此可以推測,去甲腎上腺素能機制在精神藥物引起的口吃加重或緩解過程中起了一定作用。

4.5-羥色胺(5-HT)能機制 本文資料中由SSRIs引發的口吃患者共有6例,其中有3例同時伴發靜坐不能,提示SSRIs較其他抗抑郁劑似更易引起靜坐不能發生。Hamilton 等[10]認為SSRIs 使體內5-HT濃度升高,5-HT濃度的升高可能通過影響黑質—紋狀體多巴胺能通路的功能而引發靜坐不能,同樣的機制可能也是引發口吃的原因,從而提示藥物引起的口吃可能存在5-HT能機制。

五、結論

多種精神藥物可以引發口吃,這種口吃患者的男女比例與普通人群中口吃患者的男女比例不同。一些能夠引發口吃的藥物在另外一些人身上又可以用來治療口吃。精神藥物引發口吃的機制,可能是通過腦內幾種神經遞質系統單獨或共同起作用的結果。臨床醫師應及時對由精神藥物引發的口吃進行識別和處理,以提高患者的生活質量。

藥物類論文:社區精神藥物管理與精神疾病防治

作者:李丕水 柳花云 劉吉燕 【關鍵詞】 社區;精神藥物;管理;精神疾病

社區精神藥物管理與精神疾病防治對社區醫療服務提出了更高的要求。重視和加強精神藥物的管理可明顯降低精神疾病的復發率、自殺率,減少意外事件的發生。所以,針對精神藥物的藥理特性,加強社區管理具有積極意義。

1藥物管理與疾病復發率

社區精神病學知識的推廣和防治網絡的建立,使相當數量的精神病患者得到益處。我國有90%以上的精神病患者生活在社區中。由于社區人群綜合素質及對精神疾病、精神藥物知識的普遍缺乏,精神藥物的管理便顯得尤為重要。作者調查了100例在社區接受治療的精神病患者(多為精神分裂癥、抑郁癥、神經癥),其中69例邊治療,邊做一些力所能及的家務,部分已經恢復正常工作、學習(病情穩定期3~5a);26例先后復發住院,2例走失,3例服毒自殺。在69例患者中有45例是家屬管理藥物,監督病人服藥,其余為患者自行管理藥物;26例復發患者中20例未能堅持系統用藥,6例家屬負責保管藥物,與孫鳴洲[1]報道相近。

一項精神病患者因復發而返院的統計[1]中,81%的患者因病拒絕服藥,自行減藥、停藥或不規則服藥而導致復發(因藥物副反應停藥者45.5%,自覺病情恢復停藥者51.5%,因精神癥狀停藥者3%)。另外有19%的患者雖堅持服藥,但因婚姻、家庭、工作等其他原因而導致復發。復發患者中75%以上是患者自己保管藥物,25%由家屬保管藥物。

2 藥物的濫用

廣義的精神藥物包括抗精神病藥、抗躁狂藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥物,其中還包括一些巴比妥類及苯二氮艸[]卓類藥物(部分甚至是二類精神藥品)。精神藥物主要用于治療精神疾病,調整大腦功能,消除精神癥狀,恢復精神健康。由于該類藥物本身的藥理毒性,易引起嚴重的不良反應和并發癥,甚至導致死亡。另外,精神藥物中有一些具有催眠作用,極易被人們誤用。隨著社區服務工作、家庭病床的普遍展開、醫藥市場的開發、大中型藥店的興起、國家處方藥和非處方藥管理制度的初步實施,極易在實施過程中出現濫用、亂用現象而導致某些意外的發生。

病例1:學生,因迫于學習壓力,睡眠不好,在村衛生室購得阿普唑侖10片,由于沒有遵從醫囑,一次性服下4片,致使該學生昏睡1天,急來我院就診。

在社區此類事例時有發生,大多因患者不遵守醫囑,只按自覺癥狀到基層醫務室、門診、藥店自購藥品服用,極易發生意外。

3 藥物與自殺

病例2:男性,患精神分裂癥。自己保管藥物,因與鄰居發生矛盾,沖動之下吞服奮乃靜100片、舒樂安定100片企圖自殺,所幸搶救及時,未造成嚴重后果。

病例3:女性,自管藥物,因家庭糾紛,吞服碳酸鋰、阿普唑倫欲尋短見,幸發現及時,搶救脫險。

病例4:男性,患精神分裂癥。病愈出院后上班,因承受不了同事對他的歧視,吞服氯丙嗪(50mg?片)100片,速可眠20粒,經搶救無效死亡。

此類病例3年來我院已接診20余例,占中毒急診的90%。 有一項關于社會群體自殺發生率的調查顯示[2]:各種精神疾病引起的自殺占自殺原因的第二位,且以服毒方式自殺者占首位,達62%。

4 誤服藥物現象

在許多有精神疾病患者的家庭中,常常有因藥物管理不妥、放置不當致使家屬、兒童誤服而造成意外的。

病例5:兒童,男性,3a。因家人不注意,致使該男童誤服五氟利多2片(其母患有精神分裂癥,常年服用),我院接診時已處于昏迷狀態 ,經搶救脫險。

病例6:女性。因感冒咳嗽,誤把家里沒有標簽的奮乃靜當作咳必清服用2片,所幸中毒量不大。

病例7:男性。因長期胃酸同時患有頑固性失眠,家中備有小蘇打片、導眠能,因兩藥不易區分,一次誤服8片導眠能而中毒,經及時輸液、靜推高滲糖方緩解。

此外,還有個別精神病患者因仇視社會、同事、家人而出現報復行為,將所用精神藥物投放到食物或飲用水中,造成中毒事件的發生,對社會、家庭造成危害,應引起廣泛注意。

5 討論

資料顯示:精神病患者出院后半年內如停止藥物治療,其復發率高達80%以上。筆者認為,為了加強對此類藥物的管理,降低疾病復發率,減少意外的發生,應做好以下幾方面工作。

5.1 做好對精神疾病認識的宣傳教育

應加強精神病患者的精神衛生知識和一般精神疾病癥狀常識的宣教,使他們對精神疾病有一個比較完整的認識,正確對待所患疾病給家庭、社會帶來的不利因素。

5.2 幫助患者建立良好的心理屏障

精神病患者經過治療,無論處于病情期還是恢復期,大多數患者患有嚴重的社會功能缺陷,在其潛意識里,總有嚴重的心理負擔,擔心社會地位受到歧視,甚至工作、學習、就業找對象等。對這些合理的精神負擔應予以科學的解釋,耐心細致的做好思想工作,增強防御機制和自我調節能力。適時的心理治療對疾病的康復有積極的作用。

5.3 做好患者家屬的宣教工作

對患者家屬進行一般的精神衛生常識、疾病的性質特點、規律、復發早期的臨床表現的宣教,可以使患者家屬早期的、全面的了解患者的心理動態,及時采取有效措施。還可促進對患者的關心體貼,合理滿足患者的合理要求,避免不必要的刺激,為患者創造出一個舒適、寬松的環境。

5.4 做好藥品管理使用的宣教工作

精神疾病同其他病癥一樣,即使在癥狀緩解期,仍需相當長一段時間的維持治療,了解和把握藥物維持治療與復發的關系尤顯重要。所以對患者及其家屬進行有關藥物知識的使用、保管是非常必要的。藥品要單獨放置,且兒童不易觸及的地方,并標有名顯的標志,有條件者最好能專人負責,不要同一般家庭常用藥物混放。

5.5 普及精神衛生知識

提高社區群眾的文化知識、精神衛生知識水平,正確對待精神疾病和精神病患者,避免歧視,并給予他們一個寬松的生活環境,安排一些力所能及的工作,肯定他們的成績和社會價值。社會精神衛生工作的開展,為精神疾病患者的未來增強了希望和信心,社區臨床醫生合理的指導應用,使藥物副反應的發生率減少,有利于患者服藥的依從性。這項工作可通過定期發放精神衛生書刊、隨訪服務、熱線電話、技術指導和對基層醫療單位、農村衛生室、藥店、社區服務網點有關人員定崗定期培訓,普及藥物知識、精神衛生知識,創造出一個良好的精神衛生環境。

5.6 提高醫、護、藥人員的綜合素質

加強專科精神病醫院醫護技人員的專業知識,開展有效的合理用藥培訓,建立健全門診、住院病歷和患者取藥登記,嚴格規范藥品處方使用和管理制度,發揮精神疾病防治的主力軍作用,為社會主義文明社會的穩定、發展和進步做出積極的貢獻。

天天曰天天| 中文字幕天堂av | 最新版天堂资源中文官网 | 黄色大片免费在线观看 | 日本韩国欧美在线 | 精品+无码+在线观看 | 伊人亚洲综合影院首页 | 又爽又黄又无遮挡的激情视频 | 天堂色av | 中文字幕三级人妻无码视频 | 午夜视频国产 | 亚洲老女人视频 | 米奇影视第四色 | 黄色av大片| 东北少妇不带套对白 | 成人自拍视频在线观看 | 青青草成人在线 | 亚洲人精品亚洲人成在线 | 亚洲欧美日韩国产综合点击进入 | 久久久久久国产视频 | 青青小草av一区二区三区 | 98av视频 | 亚洲熟女一区二区三区 | 一本大道东京热无码av | 国产区精品在线 | 精品熟女少妇av久久免费软件 | 91在线一区 | 久久在线免费观看 | 国产成人久久综合一区 | 天堂а√中文在线 | 国产00高中生在线无套进入 | 亚洲女同志亚洲女同女播放 | 国产精品永久在线观看 | 自拍亚洲综合 | 成人啪啪网站 | 欧美人与动牲交zooz3d | 欧美九九 | 在线观看免费亚洲 | 国产精品人人妻人人爽人人牛 | 国内最真实的xxxx人伦 | 欧美一级不卡 | 亚洲丁香婷婷综合久久 | 一道日本中文版高清视频 | 国产无遮挡18禁无码网站免费 | 亚洲国产日本韩国欧美mv | 精品久久久久久中文字幕无码软件 | 国产模特嫩模私拍视频在线 | 国产熟妇午夜精品aaa | 日本内射精品一区二区视频 | 国产午夜精华无码网站 | 国产亚洲精品久久久久婷婷图片 | 国内免费精品视频 | 国产乱码77777777 | 欧美日韩在线视频播放 | 国产精品视频色尤物yw | 强开少妇嫩苞又嫩又紧九色 | 欧美老熟妇506070乱子 | 久久久噜噜噜久久熟女 | 97se狼狼狼狼狼亚洲网 | 自拍欧美亚洲 | 国产精品区一区二区三含羞草 | 久久尤物 | 91免费精品视频 | 色爽爽爽| 亚洲国产精品av在线播放 | 日韩中文视频 | 波多野结衣在线观看一码 | 亚洲精品一二三区久久伦理中文 | 免费人成年激情视频在线观看 | 波多野结衣av一区二区无码 | 亚洲男人第一av天堂 | 亚洲卡一卡二卡三新区乱码 | 日韩免费高清大片在线 | 2014av天堂无码一区 | 黄色天天影视 | 天天爽亚洲中文字幕 | 国产xxx在线观看 | 欧美成妇人吹潮在线播放 | 国产爆乳肉感大码在线视频 | 日韩在线高清 | 午夜福利1000集在线观看 | 久久不见久久见免费影院www | 精品国产va久久久久久久冰 | 国产精品福利自产拍久久 | 天堂最新版在线www官网中文地址 | 中文字幕第七页 | 精品久久久久久久久久久国产字幕 | 成 人 黄 色 网 页 | 97久久超碰亚洲视觉盛宴 | 国产 高清 无码 在线播放 | 国产一级做a爰片在线看免费 | 人妻aⅴ中文字幕 | 久久久综合九色综合 | 久久国产中文 | 免费人成网站视频在线观看国内 | 永久免费的啪啪网站免费观看 | 免费国偷自产拍精品视频 | 久久久国产免费 | 伊人久久婷婷 | 国产又粗又猛又爽又黄91 | 樱空桃在线观看 | 国产精品亚洲αv天堂无码 日本道二区免费v | av大片免费看 | 日本无遮挡吸乳呻吟视频 | 波多野结衣av高清一区二区三区 | 亚洲精品尤物 | 天天干 夜夜操 | 91亚洲精华国产精华精华液 | 国产午夜福利在线观看视频 | 女人的洗澡毛片毛多 | 中文字幕有码在线 | 香港三日本三级少妇三级2021 | 亚洲女人的天堂www 欧美日韩一级二级 | 久久久精品波多野结衣av | 亚洲精品精华液一区二区 | 国产91久久久 | 日韩国产在线观看 | 日韩精品一区二区视频 | 法国意大利性xxxhd | 国产精品丝袜亚洲熟女 | 日韩美女视频在线观看 | 日本免费成人 | 国产不卡精品视频 | 国产内射999视频一区 | 国产三级精品三级 | 久久天堂精品 | 欧美大黄 | 天天爽| 国产精品国产对白熟妇 | 国产999久久久 | 香蕉久久精品日日躁夜夜躁夏 | 成年人免费视频网站 | 奇米影视888欧美在线观看 | 一区二区三区四区五区六区 | 日韩精品无码一区二区中文字幕 | 女性向小h片资源在线观看 久久无码高潮喷水免费看 色欲综合一区二区三区 | 国产娇小性色xxxxx视频 | 精品久久久久久一区二区里番 | 午夜性色福利视频 | 男女性爽大片在线观看 | 香蕉久久一区二区三区 | 欧美视频专区一二在线观看 | 亚洲乱码中文论理电影 | 亚洲旡码a∨一区二区三区 亚洲人视频在线观看 | 国产一区二区三区av在线无码观看 | 在线男人天堂网 | 欧美亚洲国产一区 | 国产精品视频在线免费观看 | 小妹色播| 精品久久久久久国产牛牛 | 国产精久久久久久 | 国产专区一线二线三线码 | av毛片在线| 日韩精品 在线 国产 丝袜 | 热久久免费视频 | 九九热在线免费视频 | 亚洲色成人网站www永久小说 | 黄色a大片 | www.色婷婷.com | 在线 | 麻豆国产传媒61国产免费 | 人妻久久久精品99系列a片毛 | 亚州男人天堂 | 懂色av一区二区三区蜜臀 | 久久综合久久88 | 大陆熟妇丰满多毛xxxⅹ | 久久亚洲一区二区 | 亚洲精品永久入口 | 蜜桃av色偷偷av老熟女 | 波多野结衣高潮av在线播放 | 亚洲欧美国产精品无码中文字 | 老子影院午夜伦手机不四虎卡 | 日韩人妻无码精品二专区 | 综合av第一页 | 日韩黄色片网站 | 亚洲狠狠婷婷综合久久蜜芽 | 97碰碰碰人妻视频无码 | 亚洲福利社 | av中文无码韩国亚洲色偷偷 | 亚洲精品观看 | 在线欧美中文字幕农村电影 | 一级片av | 久久精品午夜一区二区福利 | 日韩在线看片 | 久久高潮视频 | 偷拍老熟妇和小伙xxxx视频 | 黄色一级片黄色一级片 | 亚洲香蕉视频综合在线 | 久久婷婷五月综合色国产 | 鬼灭之刃柱训练篇在线观看 | 日本一区视频在线观看 | 精产国产伦理一二三区 | 男人的天堂中文字幕 | 亚洲乱码国产乱码精品精不卡 | 日韩a片无码一区二区五区电影 | 久久久99精品成人片中文字幕 | 99久久精品国产免费看不卡 | 国产亚洲精品aaaa片在线播放 | 欧美韩一区二区 | 99久久无码一区人妻a片蜜 | 亚洲成在线 | 国内外成人免费视频 | 日韩伊人 | 国产午夜亚洲精品理论片不卡 | 亚洲国产成人aⅴ毛片大全密桃 | 成人玩具h视频 | 射久久 | 97人人模人人爽人人少妇 | 欧洲熟妇性色黄 | 色倩网站 | 亚洲偷偷自拍 | 亚洲精品aa片在线观看国产 | 国产精品门事件av | 亚洲老老头同性老头交j | 国产精品超碰 | 久久国产精品区 | 国产精品suv一区二区三区 | 亚洲你懂得 | 成人性生交大片免费看视频app | 亚洲国产精品欧美久久 | 亚洲色av天天天天天天 | 亚洲gv天堂gv无码男同 | 高跟肉丝丝袜呻吟啪啪网站av | 西西人体大胆尺度写真 | 亚洲图片欧美在线看 | 大香伊蕉在人线国产网站首页 | 亚洲高清在线看 | 在线 | 一区二区三区 | 四季av一区二区凹凸精品 | 国内精品久久人妻无码不卡 | 日韩在线看片免费人成视频播放 | 131美女爱做视频免费 | 丁香五月亚洲综合在线国内自拍 | 国产精品一级二级三级 | 日韩性网站| 一本久道久久丁香狠狠躁 | 欧美三级中文字幕在线观看 | 主人性调教le百合sm | 亚洲精品无码日韩国产不卡av | 性色浪潮 | 人妻丰满熟妇av无码区免 | 一级性生活毛片 | 纯肉无遮挡h肉动漫在线观看国产 | 久久中文字幕无码a片不卡古代 | 男人免费视频 | 亚州无限乱码一二三四麻豆 | 成年网站未满十八禁视频天堂 | 国产人成精品香港三级在线 | 亚洲 综合 欧美在线视频 | 国产av高清无亚洲 | 亚洲三区在线观看内射后入 | 手机看片在线观看 | 国产亚洲精品线观看k频道 免费无码黄真人影片在线 日本精品久久久久 | 亚洲特黄毛片 | 新区乱码无人区二精东 | 日韩免费网址 | 欧美人与zoxxxx另类 | 亚洲人成电影在线观看网色 | 小视频成人 | 国产精品免费久久久 | 国产一级片子 | 雪白的扔子视频大全在线观看 | 伊甸园精品区 | 在线视频一区二区 | 中文版在线乱码在线看 | 中文字幕亚洲综合久久蜜桃 | 亚洲欧美日韩中文二区 | 色婷婷视频网 | 九九激情网 | 久久精品偷拍视频 | 伊人色网站 | 久久99er精品国产首页 | 亚洲欧美自拍制服另类图区 | 中国老熟妇自拍hd发布 | 亚洲欧洲日产国码韩国 | 久久精品视频播放 | 在线视频导航 | 亚洲毛片不卡av在线播放一区 | 国产成人精品亚洲精品 | 成在人线av无码免费看 | 久久亚洲色www成爱色 | 国产又爽又黄无码无遮挡在线观看 | 污视频在线观看免费 | 91成人影库 | 国产无遮挡又黄又大又爽 | 第一色综合| 久久久久免费精品国产 | 国产中文字幕第一页 | 色噜噜影院 | 中国性欧美videofree精品 | 亚洲一卡二卡在线观看 | 久久夜色网| 日韩一区二区三区免费高清 | 中文字幕乱码一区av久久 | 丰满的熟妇岳中文字幕 | 成人性生活视频 | 国产又爽又刺激的视频 | 久久久久女人精品毛片 | 国内自拍视频网站 | 伊人资源| 欧美日韩在线视频免费 | 黄视频在线观看免费 | 免费看美女扒开屁股露出奶 | 欧美亚洲日本国产综合在线美利坚 | 91大神一区二区 | 九九九九久久久久 | 男人天堂综合 | 亚洲中文字幕人成影院 | 人妻少妇中文字幕久久 | 人妻丰满熟妇av无码区不卡 | 国产美女自慰在线观看 | 91成人一区二区三区 | 欧美中日韩免费观看网站 | 国产成人av大片在线播放 | 亚洲乱码日产精品一二三 | 天天综合色网 | 射精情感曰妓女色视频 | 中文成人无字幕乱码精品区 | 亚洲四虎影院 | 国产高清自产拍av在线 | 污黄网站在线观看 | 国内精品久久久久久不卡影院 | 国产精品91在线 | 可以免费看的av网站 | 在线观看老湿视频福利 | 成人av影视在线观看 | 欧美熟妇性xxxx欧美熟人多毛 | 四虎影视国产精品永久在线 | 成人免费国产 | 欧美日韩视频在线播放 | 中文字幕无码中文字幕有码 | 国产91一区| 一色屋精品视频在线观看免费 | 国产清纯白嫩初高生在线 | 成人国产在线 | 在线色图 | av私库| 亚洲日韩精品国产一区二区三区 | 国产亚洲精品bt天堂精选 | 亚洲色无码中文字幕yy51999 | 精品国产一区二区三区国产区 | 午夜片无码区私人影院 | 亚洲人成电影在线观看影院 | 国内露脸中年夫妇交换 | 亚洲视频一区在线播放 | 奇米777四色精品综合影院 | 日韩国产一区 | 男女午夜网站 | 国产香蕉在线观看 | 曰本又大又粗又黄又爽的少妇毛片 | 久久中文娱乐网 | 成人av无码国产在线一区 | 在线观看成人无码中文av天堂 | 亚洲一区二区三区日韩 | 福利在线播放 | 国产精品久久久久成人 | 久久精品无码午夜福利理论片 | 黄色肉肉视频 | 亚洲午夜福利精品无码不卡 | 污到下面流水的视频 | 欧美丰满熟妇乱xxxxx视频 | 欧美视频在线观看免费 | 高潮抽搐潮喷毛片在线播放 | 国产成人精品久久亚洲高清不卡 | 夜夜爱视频 | 超碰免费人人 | 免费无码又爽又刺激软件下载 | 国产99久久久国产精品成人免费 | 成人黄色免费网站在线观看 | 黄色成人免费观看 | 无码av中文一区二区三区桃花岛 | 国产视频1 | 中国丰满熟妇xxxx性 | 台湾佬中文娱乐22vvvv | 黄色工厂这里只有精品 | 人妻三级日本三级日本三级极 | 亚洲精品在线免费看 | 中文资源在线天堂库8 | 夜夜性日日交xxx性视频 | 四川少妇被弄到高潮 | 亚洲国产成人精品无色码 | 国产精选第一页 | 视频免费观看在线 | 婷婷综合激情网 | 国产精品 精品国内自产拍 精品无码国产污污污免费网站国产 | 伴郎粗大的内捧猛烈进出视频观看 | 成人av网站在线播放 | 成人做爰www网站视频下载 | 成人无号精品一区二区三区 | 在线观看亚洲欧美 | 国精品人妻无码一区二区三区蜜柚 | 亚洲最大无码av网站观看 | 爱爱动态图| 无码无套少妇毛多18p | 天天添天天射 | 婷婷成人在线 | 国自产拍偷拍精品啪啪av | 亚洲天堂2015 | 亚洲a网 | 国产成av人片久青草影院 | 欧美一区亚洲二区 | 免费看无码特级毛片 | 国产日韩av免费无码一区二区三区 | 亚洲第一色图 | 四虎无码永久在线影库网址一个人 | 欧美怡红院免费全部视频 | 男女啪啪进出阳道猛进 | 超碰在线观看99 | 亚洲中文字幕va毛片在线 | 国产成人综合欧美精品久久 | 欧美日韩大陆 | 亚洲成年看片在线观看 | 中文字幕一精品亚洲无线一区 | 国产熟妇搡bbbb搡bbbb搡 | 欧美 亚洲 另类 综合网 | 亚洲国产综合视频 | 亚洲色偷拍区另类无码专区 | 免费观看在线a毛片 | 亚洲一区二区三区含羞草 | 亚洲天堂导航 | 男人阁久久 | 伊人影院网 | 中文字幕在线观看网址 | 无码亚欧激情视频在线观看 | 超碰免费av| 搡老女人老妇女老熟妇 | 久久久精品中文字幕 | 啦啦啦免费高清视频在线观看 | 国产在观线免费观看久久 | 在线观看欧美视频 | 国产精品av一区 | 成人婷婷网色偷偷亚洲男人的天堂 | 日韩欧美天堂 | 国产高清一区 | 亚洲怡春院 | 久操精品在线 | 亚洲国产成人影院在线播放 | 变态另类久久变态变态 | 国产在线精品一区二区高清不卡 | 91免费高清视频 | 国产涩涩视频在线观看 | 99久久国产综合精品五月天喷水 | 国产av亚洲精品ai换脸电影 | 免费成人在线观看 | 亚洲国产精品自在拍在线播放蜜臀 | 久久激情五月 | 成人国产一区二区三区 | 免费久久99精品国产自在现 | 性欧美videofree高清精品 | 加比勒色综合久久 | 十八禁真人啪啪免费网站 | 欧美日韩不卡在线 | 久久人人玩人妻潮喷内射人人 | 亚洲国产成人无码精品 | 成人av毛片无码免费网站 | 成人国产精品久久久网站 | 日本在线观看邪恶网站不卡 | 欧美激情五月 | 亚洲综合色噜噜狠狠网站超清 | 国产区二区 | 国产精品不卡一区 | 精品久久免费看 | 国产麻豆一区二区三区在线观看 | 免费国产在线精品一区不卡 | 国产老妇av | www.插插| 99视频 | 久久精品一区二区三 | 大又大又粗又硬又爽少妇毛片 | 国产无遮挡又黄又爽又色视频 | 亚洲这里只有久热精品伊人 | 在线观看日韩免费视频 | 91在线无精精品一区二区 | 九月婷婷综合 | 欧美日韩精品一二三区 | 少妇被粗大的猛进出69影院 | 人妻熟女一区二区三区app下载 | 午夜精品偷拍 | 国产精品天美传媒沈樵 | 国产卡二卡三卡四卡免费网址 | 好吊色一区二区 | 国产精品一二区在线观看 | 中文字幕_第2页_高清免费在线 | 国产又粗又硬又大爽黄老大爷 | 久久综合久久88 | 毛片黄色片 | 日日淫 | 天堂视频免费在线观看 | аⅴ资源中文在线天堂 | 亚洲欧美爱爱 | 最新国产精品自拍 | 另类 亚洲 图片 激情 欧美 | 91av麻豆| 国语一区二区 | 国产午夜精品在线 | 97超级碰碰碰久久久久 | 国产九九热 | 国产伦子沙发午休系列资源曝光 | 国产精品美乳在线观看 | 特黄a级片| 久久精品三| 欧美xxxx做受欧美88 | 五月综合网亚洲乱妇久久 | www国产精品内射老师 | 亚洲最大无码中文字幕网站 | 亚洲熟妇av一区二区三区漫画 | 国产美女久久久亚洲综合 | 亚洲区免费| 国产精品高潮呻吟av久久软件 | 国产精品露脸国语对白 | 美女扒开腿让男人桶爽app免费看 | 又爽又黄又无遮挡的激情视频免费 | 午夜三级a三级三点在线观看 | 国产亚洲综合一区二区三区 | 日本免费一区二区三区 | 色欲狠狠躁天天躁无码中文字幕 | 国产精品亚洲аv无码播放 亚洲综合视频图片 | 99精品国产高清一区二区 | 91日韩视频 | 久久小视频 | 久久人人97超碰精品 | 国产亚洲欧美在线观看 | 无码熟妇人妻av在线影片最多 | 天堂在/线中文在线资源8 | 亚洲人成网站18禁止久久影院 | 日本边添边摸边做边爱的网站 | 中文字幕手机在线看片不卡 | 国产成人8x人网站在线视频 | 国产伊人久久 | 中文字幕无码精品三级在线电影 | 久久精品岛国av一区二区无码 | av国产剧情md精品麻豆 | 中文字幕国产 | 久久精品农村毛片 | 三上悠亚精品一区二区久久 | 久久久精品欧美一区二区免费 | 国产重口老太和小伙乱 | 日本一区不卡高清更新二区 | 永久免费,视频 | 中文字幕人成无码人妻综合社区 | av永久天堂一区二区三区 | 欧美狠狠入鲁的视频 | 天天宗合网 | 国产成人免费在线 | 国产在线一区二区三区四区五区 | 亚洲va在线va天堂xx xx | 精品人妻系列无码人妻不卡 | 精品无人区乱码1区2区3区在线 | 中文成人久久久久影院免费观看 | 久99视频精品免费观看福利 | 国产精品www夜色视频 | 在线免费毛片 | 国产99免费 | 国产一区二三区 | 久久精品久久久久久久久久久久久 | 大香线蕉伊人超碰 | 国产传媒在线播放 | 黄页av| 人妻少妇无码中文幕久久 | 亚洲图片中文字幕 | www.av视频在线观看 | 欧美黑人xxxx高潮猛交 | 欧美一区二区三区激情 | 国产精品久久久久久久久久免费 | 狠狠婷婷色五月中文字幕 | 欧美小视频在线 | 国产综合一区二区三区黄页秋霞 | 91视频最新 | 国产成人精品一区二区三区无码 | 中文字幕色av一区二区三区 | 亚洲免费永久精品国产 | 久久免费视频精品 | 六月丁香在线视频 | 97夜夜澡人人爽人人 | 国产亚洲日韩一区二区三区 | 夜夜爽影院 | 国产免费午夜福利蜜芽无码 | 久久久久久人妻精品一区二区三区 | 亚洲欧洲∨国产一区二区三区 | 国产成人久久精品二区三区 | 亚洲日本国产 | 七妺福利精品导航大全 | 97久久久久人妻精品专区 | 亚洲国产欧美在线成 | 久久精品国产日本波多野结衣 | 美女扒开大腿让男人桶 | 中文成人在线 | 亚洲a∨精品一区二区三区 奶头挺立呻吟高潮视频 | 久久精品一区二区三区四区 | 米奇狠狠干 | 欧美人妻日韩精品 | 国产精品无码午夜福利 | 在线日韩av免费永久观看 | 成人国产精品免费观看 | 2018自拍偷拍| 在线观看欧美视频 | 日韩精品无码区免费专区 | 国产经典一区二区三区蜜芽 | 少妇午夜福利水多多 | 欧美日韩一区二区三 | 91精品国产乱码久久久久久久久 | 中文字幕日本在线 | 特大巨黑吊av在线播放 | 国内揄拍国产精品人妻电影 | 日韩小视频 | 亚洲好骚 | 超碰97免费在线 | h狠狠躁死你h高h | 日本少妇人妻xxxxx18免费 | 福利在线影院 | 99爱在线精品免费观看 | 97色在线视频| 欧美最猛性视频另类 | 国产免费久久精品99re丫丫 | 一区在线看| 午夜无码片在线观看影院 | 成人看的污污超级黄网站免费 | 亚洲精品成a人在线观看 | 亚洲视频a| 国产偷国产偷亚洲清高动态图 | 国产精品视频观看 | 精品国产乱码久久久久久蜜柚 | 色就是色综合 | 亚洲精品av一二三区无码 | 亚洲 欧美日韩 综合 国产 | 精品一区二区三区精华液 | 亚洲天堂2020| 国产超爽人人爽人人做人人爽 | 香蕉av在线| 国产日韩精品一区二区三区 | 欧美视频不卡 | 国产百合互慰吃奶互揉视频 | 亚洲天堂中文字幕在线 | 中国av片| 男女污污视频在线观看 | 在线视频观看免费 | 午夜小视频网站 | 色吊丝av中文字幕 | 国产真人做爰视频免费 | 伊人95 | 亚洲一本大道无码av天堂 | 五月天天| 国产女优在线播放 | 黄色污网站在线观看 | 78日本xxxxxxxxx59 吃奶摸下高潮60分钟免费视频 | 国产又黄又硬又湿又黄的 | 波多野结衣中文字幕一区二区三区 | 久久无码中文字幕免费影院 | 葵司一区二区 | 99热国产精品 | 国产精品久久午夜夜伦鲁鲁 | 在线观看亚洲精品国产福利片 | 奇米影视狠狠干 | 国产精品国产三级国产aⅴ无密码 | 午夜大片男女免费观看爽爽爽尤物 | 在线播放视频一区 | 亚洲黄色免费网站 | 色综合久久中文娱乐网 | 欧美三日本三级少妇99 | 国产美女视频免费观看的网站 | 亚洲伦理久久 | 老女人丨91丨九色 | 99久久久久久久久久 | 成人性生交大片免费看 | 又色又爽又黄的视频国内 | 永久免费观看的毛片手机视频 | 欧美真人性做爰一二区 | 精品动漫一区二区三区在线观看 | 无码国产精品一区二区vr | 一区二区三区精品国产 | 欧美老妇与zozoz0交 | 天天草夜夜操 | 中文字幕一区二区在线播放 | www.一区二区三区在线 | 欧洲 | 人妻少妇heyzo无码专区 | 中文在线天堂www | 韩国精品无码久久一区二区三区 | 国产一区二区三区怡红院 | 黄色午夜视频 | 精品国产亚洲一区二区三区在线观看 | 人人妻人人妻人人片色av | 熟女俱乐部五十路六十路av | 欧美3p在线观看 | 国产免费艾彩sm调教视频 | 国产在线观看高清视频黄网 | 一本之道高清无码视频 | 国产精品成人午夜电影 | 日韩精品免费一线在线观看 | 久久久久这里只有精品 | 中文字幕无码乱人伦在线 | 91av观看 | 欧类av怡春院 | 精品国产av一区二区三区 | 精品国产乱码久久久久久108 | 久久综合九色综合97欧美 | 天堂а√在线中文在线最新版 | 99久久国产免费 | 国产av新搬来的白领女邻居 | 综合欧美丁香五月激情 | 国产成人无码激情视频 | 国产无套内射普通话对白 | 一色桃子在线精品播放 | avtt在线观看 | 免费视频91| 亚洲乱亚洲乱少妇无码 | 91.xxx.高清在线 | 国产成人无码精品久久久露脸 | 夜晚被公侵犯的人妻深田字幕 | 特级西西444www高清大胆免费看 | www国产一区 | av播播| 91精品一区二区三区久久 | 天天做天天爱天天做天天吃中 | 中文字幕日韩在线视频 | 日韩精品一区二区午夜成人版 | 国产午夜影视大全免费观看 | 亚瑟国产精品久久 | 欧美日韩一区二区在线观看 | 狠狠色婷婷久久一区二区三区 | 天堂av无码大芭蕉伊人av孕妇 | 猫咪av成人永久网站在线观看 | 韩国三级少妇高潮在线观看 | 欧美日韩综合 | 欧美精品一区二区a片免费 宅男噜噜噜66在线观看 | 欧美日韩免费看 | 五月婷av | av大片在线无码永久免费 | 无码国产精品一区二区免费模式 | 亚洲一区色图 | 欧美疯狂性受xxxxx另类 | 国产成人亚洲精品无码青app | 看av在线 | 久久精品国产精品青草 | 亚洲一级特黄毛片 | 2021国产精品一卡2卡三卡4卡 | 久久久久成人网站 | chinese精品自拍hd | 一级片一级 | a在线视频播放观看免费观看 | 国内精品视频一区二区八戒 | 亚洲熟伦熟女新五十路熟妇 | 大桥未久亚洲无av码在线 | 无码毛片一区二区三区本码视频 | 亚洲视频免费在线播放 | wwwjavhd| 在线播放中文字幕 | 久久综合九色综合网站 | 日本护士被弄高潮视频 | 精品一区国产vr | 成人a网站 | 午夜内射高潮视频 | 秋霞久久久久久一区二区 | 亚洲综合国产成人丁香五月激情 | 国产午夜福利精品久久不卡 | 亚洲成av人片在线观看天堂无码 | 日韩在线成年视频人网站观看 | 久久大香香蕉国产免费网vrr | 日本一区二区在线高清观看 | 未满十八18禁止午夜免费网站 | 开心五月综合亚洲 | 三级大片在线观看 | 色视频综合无码一区二区三区 | 亚洲成av人片不卡无码手机版 | 无码人妻斩一区二区三区 | 国产成人免费观看视频 | 中国女人黄色大片 | 伊人色综合九久久天天蜜桃 | 美女裸免费观看网站 | 国产亚洲精品久久久久久动漫 | 伊人久久亚洲精品一区 | 激情成人av| 免费看黄色大片 | 精品久久久久久久久久中文字幕 | 亚洲欧美自拍制服另类图区 | 亚洲国产成人精品青青草原导航 | 又粗又长又硬义又黄又爽 | 国产人成无码视频在线1000 | 怡红院一区二区三区 | 97久人人做人人妻人人玩精品 | 91精品免费视频 | 在线观看午夜亚洲一区 | 一卡二卡3卡4卡视频免费播放 | 国产自偷在线拍精品热乐播av | 夜夜躁狠狠躁日日躁 | 色欲国产精品一区成人精品 | 欧美午夜精品一区二区 | 天天狠天天透天干天天怕∴ | 成人看片黄a免费看在线 | 国产精品中文久久久久久久 | 岛国av在线免费观看 | a级成人毛片 | 精品久久中文字幕97 | 91插插视频| jizzjizz亚洲 | 久久精品青青草原伊人 | 中文乱码人妻系列一区二区 | 欧美 国产 综合 欧美 视频 | 神马影院午夜理论二 | 亚洲精品国偷自产在线 | 国产精品亚洲二区在线看 | 熟妇人妻午夜寂寞影院 | 国产97色在线 | 免费 | 亚洲成人第一区 | 午夜福利片1000无码免费 | 国产女人高潮抽搐喷水视频 | 特级a欧美做爰片三人交 | 国产在线精品成人一区二区三区 | 日韩成人av在线播放 | 日韩国产亚洲欧美成人图片 | 综合亚洲另类欧美久久成人精品 | 人妻少妇精品无码专区app | 国产成人无码视频网站在线观看 | 狠狠综合久久久久尤物 | 无码中文字幕日韩专区视频 | 美女裸体无遮挡免费视频网站 | 肉体裸交丰满丰满少妇在线观看 | 毛片久久久 | 天天上天天干 | 男人j进女人p免费视频 | 亚洲视频精选 | 久久久精品国产sm最大网站 | 老子影院午夜伦不卡无码 | 精品在线视频免费观看 | 日韩淫片| 性做无码视频在线观看 | 精品久久91| 国产又色又爽又黄好看的视频 | 中文字幕_第2页_高清免费在线 | 一级特黄肉体裸片 | 天天碰免费上传视频 | 黄色片网站国产 | 最新中文字幕一区 | 日韩高清在线中文字带字幕 | 亚洲精品一线二线三线无人区 | 久久久久久久岛国免费观看 | 91免费看片播放器 | 国产欧美日韩久久 | 香港经典a毛片免费观看播放 | 在线视频国产制服丝袜 | 中文字幕一区二区三区四区视频 | 久久香蕉国产线看观看亚洲小说 | 日本黄色录象 | 久久精品囯产精品亚洲 | 国内外成人在线视频 | 日本大乳高潮视频在线观看 | 精品国产一区二区三区无码 | 成人免费视频在线观看 | 狠狠操夜夜操 | 亚洲国产一区二区三区亚瑟 | 一级片在线观看视频 | 亚洲处破女av日韩精品波波网 | 春药玩弄少妇高潮吼叫 | 婷婷丁香社区 | 国产美女毛片 | 亚洲五月天综合 | 日本乱偷中文字幕 | 国产精品无码素人福利免费 | 国产乱子伦一区二区三区四区五区 | 午夜免费 | 色综合久久天天综合 | 99久久伊人| 国产办公室秘书无码精品99 | 国语对白做受xxxxx在线中国 | 白嫩无码人妻丰满熟妇啪啪区百度 | 92国产精品午夜福利 | 在线 | 一区二区三区 | 成人免费观看网站 | 中文字幕在线看人 | 久久综合九色欧美综合狠狠 | 午夜亚洲乱码伦小说区69堂 | 亚洲中文字幕伊人久久无码 | 人妻系列无码专区69影院 | 高跟91娇喘 | 大陆极品少妇内射aaaaaa | 日本中文字幕久久 | 国产极品一区 | 毛片视频网| 亚洲国产成人久久久网站 | av在线中文 | av中文字幕一区 | 久久被窝亚洲精品爽爽爽 | 在线看日韩av | 狠狠综合网 | 无码国产一区二区三区四区 | 日日干夜夜操 | 欧美性在线视频 | 男人j进女人p免费视频 | 日日夜夜国产 | 日欧精品卡2卡3卡4卡 | 国产精品bbwbbwbbw在线 | 国产亚洲精品在av | 青青草原精品99久久精品66 | 婷婷成人综合激情在线视频播放 | 一级黄色性视频 | 午夜精品久久久久久久99黑人 | av全黄 | 一本久道久久综合狠狠爱 | 久久久久久久久久久国产 | 国产精品久久久久久99人妻精品 | 国产成熟妇女性视频电影 | 13日本xxxxxⅹxxx20 | 日本精品人妻无码77777 | 免费一级网站 | 奇米狠狠 | 国产又黄又刺激又高潮的网站 | 国产小视频自拍 | 色窝窝无码一区二区三区色欲 | 久久久久日韩精品免费观看 | 黑色丝袜国产精品 | 国产成人片无码免费视频软件 | 人妻av无码中文专区久久 | 噜噜噜av久久av苍井空 | 国产在线拍揄自揄视频网站 | 国产视频在线观看一区 | 98久久| 色综合久久久无码中文字幕 | 亚洲日韩看片成人无码 | 日韩综合av| 国产理论视频在线观看 | 18禁裸乳无遮挡自慰免费动漫 | 免费视频网站在线观看入口 | 亚洲制服丝袜中文字幕自拍 | 精品在线免费视频 | 欧美一区二区三区性视频 | 亚洲日韩亚洲另类 | 成人av无码一区二区三区 | 特黄特色大片免费 | 一级片免费在线播放 | 2019天天干 | 亚洲精品国产精品国产 | 国产高清无密码一区二区三区 | 亚洲国产av玩弄放荡人妇 | 不卡av免费播放 | 久久不见久久见中文字幕免费 | 69影院少妇在线观看 | 少妇高潮av久久久久久 | 午夜国产精品视频在线 | 国产拍拍拍无码视频免费 | 亚洲愉拍99热成人精品 | 91漂亮少妇露脸在线播放 | 天天射,天天干 | 亚洲—本道 在线无码av发 | 97婷婷狠狠成为人免费视频 | 久久久亚洲精品视频 | 国产草逼视频 | 欧美黄色激情视频 | 国产精品23p | 久久亚洲色www成人欧美 | 最新69成人精品视频免费 | 欧美猛交免费 | 久久精品国产亚洲a片高清不卡 | 夜夜天天| 成人勉费视频 | 亚洲熟妇自偷自拍另类 | 91精彩视频在线观看 | 日日摸日日碰夜夜爽av | 成人精品二区 | 国产亚洲精品精品国产亚洲综合 | 国产成人午夜精品 | 欧美美女在线 | 伊人春色网站 | 狠狠干天天 | 性色av网站 | 成年人视频网 | 国产女人18水真多18精品一级做 | 琪琪午夜福利免费院 | 在线视频欧美亚洲 | 亚洲在线视频网站 | 男人天堂网在线观看 | 国产在线精品一区二区在线观看 | 亚洲综合欧美在线一区在线播放 | 国产精品成人99一区无码 | 中文天堂最新版资源www官网 | 69产性猛交xxxx乱大交 | 亚洲国产天堂久久综合网 | 天堂av无码av一区二区三区 | 亚洲伊人久久大香线蕉综合图片 | 人人妻人人澡人人爽人人精品av | 色夜av| 玖玖视频 | 国产午夜精品视频在线播放 | av在线首页| 在线黑人抽搐潮喷 | 久久大奶 | 一本色道久久爱88av | 国产亚洲激情 | 久久婷婷成人综合色 | 亚州av综合色区无码一区 | 亚洲国产成人精品综合av | 亚洲国产视频网站 | a资源在线| 69大东北熟妇高潮呻吟 | 一级日韩片 | 免费午夜男女高清视频 | 色妞av永久一区二区国产av开 | 精品av国产一区二区三区四区 | 亚洲欧美日韩国产综合在线一区 | 亚洲欧美自拍另类 | 国产成人尤物在线视频 | 日本三级午夜理伦三级三 | 欧美成人精品高清视频 | 免费国产黄线在线播放 | 久久久久久久久国产精品 | 日本大学生三级三少妇 | 欧美内射深喉中文字幕 | 黄网站色视频免费国产 | 青青草99久久精品国产综合 | 精品国产制服丝袜高跟 | 国产精品亚洲精品一区二区 | 成人毛片在线 | 韩国精品一区二区三区四区 | 精品国产丝袜自在线拍国语 | 三级a做爰全过程 | 国产精品一区二区三区四 | 国产黄在线观看免费观看不卡 | 国产丰满美女做爰 | 亚洲午夜黄色 | 国产黄色网络 | 国产精品福利自产拍久久 | 久久不卡| 奇米网在线观看 | 国产精品高潮呻吟久久av黑人 | 99久久国产综合精品女图图等你 | 国产精品久久久久久69 | 亚洲午夜无码久久久久 | 久久九九久精品国产88 | 国产日韩中文字幕 | 在线观看黄a∨免费无毒网站 | 亚洲色成人网站在线观看 | 亚洲美女视频网站 | 国产视频久久久久久久 | 中文字幕无码成人免费视频 | 日本精品一二区 | 日韩久久一区二区三区 | 日韩av无码中文无码电影 | 亚洲国产av美女网站 | 日本黄色一级视频 | 日本中文字幕网站 | 亚洲精品影院 | 精品无码一区二区三区爱欲九九 | 一本到中文无码av在线精品 | 一个人看免费视频www | av无码久久久久久不卡网站 | 三个男吃我奶头一边一个视频 | 欧产日产国产精品98 | 狂野欧美激情性xxxx | 日本熟熟妇xxxxx精品熟妇 | 亚洲a∨精品一区二区三区下载 | 寂寞人妻瑜伽被教练日 | 99精品视频在线观看免费蜜桃 | a毛片在线 | 鲜嫩高中生无套进入 | 牛和人交xxxx欧美 | 国产精品久久久久久亚洲影视内衣 | 久久综合亚洲色hezyo国产 | 日韩精品人妻系列无码av东京 | 四虎永久免费在线观看 | 尹人香蕉久久99天天拍欧美p7 | 亚洲精品动漫免费二区 | 亚洲综合天堂av网站在线观看 | 日韩中文字幕视频在线观看 | 亚洲偷精品国产五月丁香麻豆 | 日韩精品一区二区av在线观看 | 小污女导航福利入口 | 九九免费在线视频 | 亚洲精品久久午夜无码一区二区 | 亚州少妇无套内射激情视频 | 天天操天天操天天射 | 狠狠色狠狠色五月激情 | 精品一区二区三区在线视频 | 欧美老妇交乱视频在线观看 | 黄色国产片 | 青青青视频香蕉在线观看视频 | www亚洲精品 | 未满十八勿入av网免费 | 久热re这里精品视频在线6 | 在线看的av网站 | v99av| 夜夜撸av | 久久久久蜜桃 | 欧美黄色大片网站 | 成人自拍av | 男人天堂网在线视频 | 欧美成aⅴ人在线视频 | 欧美首页 | av一二三区| 亚洲熟伦熟女新五十路熟妇 | 亚洲国产精品久久久久秋霞蜜臀 | 夜夜爽8888天天躁夜夜躁狠狠 | 色偷偷激情日本亚洲一区二区 | 波多野结衣中文字幕一区二区三区 | 午夜福利看757 | 一集毛片| 影音先锋中文字幕一区 | 日韩区欧美国产区在线观看 | 久久老司机精品视频 | 午夜黄色网| 久久久一区二区 | 亚洲国产精品久久久久婷婷图片 | 性猛交富婆╳xxx乱大交天津 | 男女做爰猛烈叫床视频动态图 | 亚洲免费高清视频 | 国产成人亚洲精品无码青 | 天天爽夜夜爽人人爽一区二区 | 欧美精品hd | 国产精品第三页 | 99精品热视频这里只有精品 | 国产成a人片在线观看视频 色婷婷亚洲一区二区综合 色婷婷久久综合中文久久蜜桃av | 国内精品自在自线 | 久久性| 国产亚洲精品岁国产微拍精品 | 日韩中字在线 | 国产成人无码一区二区三区 | 午夜精品久久久久久久99老熟妇 | 少妇被又大又粗又爽毛片久久黑人 | 色免费视频 | 亚洲女同一区二区 | 欧美黑人又粗又大久久久 | 国产精品偷窥女厕视频 | 思思99热| 久久精品99久久香蕉国产 | 久久国产亚洲精品无码 | 久久18p| 操综合网| 亚洲国产初高中生女av | 国语自产拍精品香蕉在线播放 | 男女免费观看在线爽爽爽视频 | 131美女爱做视频 | 成人无遮挡裸免费视频在线观看 | 国内揄拍国内精品对白86 | 亚洲日本中文字幕乱码在线 | 国产99久久久久久免费看 | 日少妇b | 日本一道高清一区二区三区 | 一起草国产 | 国产肉体xxxx裸体137大胆 | 久色视频 | 国产成人综合色在线观看网站 | 青青青青青手机视频在线观看视频 | 色婷婷综合成人 | 最近中文字幕在线免费观看 | 99国产成人综合久久精品 | 中文字幕无码乱码人妻系列蜜桃 | 自拍偷在线精品自拍偷 | 久久精品亚洲精品无码白云tv | 亚洲一区二区三区在线观看网站 | 天天弄天天干 | 亚洲精品第一国产综合麻豆 | 九九热线视频精品99 | 欧美在线小视频 | 亚洲国产欧美一区点击进入 | 成人片黄网站a毛片免费 | 国产精品国产三级国产aⅴ中文 | 久久天堂av综合色无码专区 | 天堂网在线最新版www中文 | 亚洲精品乱码久久久久久国产主播 | 精久国产一区二区三区四区 | 日韩不卡毛片 | 99久久久久久久久久久 | 午夜成人影院网站18进 | 亚洲国产成人精品久久 | 丰满少妇被猛烈进出69影院 | 91麻豆网 | 亚洲精品福利视频 | 欧美激情性做爰免费视频 | 国产黄色一区 | 日本特黄aaaaaa片在线观看 | 久久精品无码一区二区三区不卡 | 国产制服丝袜亚洲日本在线 | 免费看女人与善牲交 | 免费大片av手机看片高清 | 91操操 | 欧美国产一区二区三区激情无套 | 男人操女人的网站 | 一区二区三区欧美视频 | 日本免费不卡视频 | 精品视频免费观看 | 国产zzjjzzjj视频全免费 | 亚洲国产精品久久青草无码 | 亚洲aⅴ乱码精品成人区 | 国产日产久久高清欧美一区 | 国产乡下妇女做爰视频 | 日本看片一二三区高清 | 又色又爽又黄的视频网站 | 日韩欧美一区二区三区 | 国产精品人妻一区夜夜爱 | 国产在线精品一区二区不卡麻豆 | 无码丰满熟妇juliaann与黑人 | 国产真人性做爰久久网站 | 国产无套在线观看 | 男女做爰猛烈叫床视频免费 | 久久人爽人人爽人人片av | 和岳每晚弄的高潮嗷嗷叫视频 | 四十五十老熟妇乱孑视频 | 久久精品5| 91九色中文 | 亚洲国产亚综合在线区 | 欧洲做受高潮欧美裸体艺术 | 日韩欧美亚洲精品 | 东北妇女xx做爰视频 | 日韩在线一区二区三区免费视频 | 中文字幕无码视频专区 | 欧美精品一区二区在线观看播放 | 成人交性视频免费看 | 成年午夜免费韩国做受视频 | 国产欧美另类 | 娇妻玩4p被三个男人伺候电影 | 国产亚洲欧美日韩在线观看一区 | 日韩成人大屁股内射喷水 | 欧美xxxx做受老人国产的 | 色一情一乱一伦一区二区三区小说 | 18禁美女黄网站色大片免费看 | 黄色a级片视频 | 一区二区三区视频观看 | 国产成人免费看一级大黄 | 亚洲色婷婷婷婷五月基地 | 热思思99re久久精品国产首页 | 国产乱码字幕精品高清av | 国产日产欧产精品推荐 | 精品国产午夜福利精品推荐 | 成人污污视频 | 久久天天躁狠狠躁夜夜2019 | 免费黄色av | 日韩欧美亚洲一区swag | 久久亚洲精品人成综合网 | 中文精品一区二区三区四区 | 在线中文字幕亚洲 | 国产伦精品一区二区三区在线观看 | 成人毛片av免费 | 毛片免费全部无码播放 | 护士人妻hd中文字幕 | 亚洲成人1区 | 小说区亚洲综合第1页 | 色www亚洲国产张柏芝 | 一边捏奶头一边高潮视频 | 小sao货水好多真紧h无码视频 | 伊人三区 | 综合激情久久 | 91视频直接看 | 奇米777四色精品综合影院 | 秋霞网一区二区 | 波多野结衣视频网址 | 四月婷婷 | 亚洲欧美激情在线 | 天堂а√在线中文在线 | 黑料视频在线观看 | 天天做天天欢摸夜夜摸狠狠摸 | 无码超乳爆乳中文字幕 | 黑人狠狠的挺身进入 | 国产精品乱码久久久久久 | 中文字幕5566| 宝宝好涨水快流出来免费视频 | 少妇性荡欲视频 | 国产美女在线精品免费观看网址 | 日本涩涩视频 | 欧美丰满熟妇vaideos | 欧美xxxx黑人又粗又长精品 | 亚洲日韩小电影在线观看 | 欧美日韩国产专区 | 成视频年人黄网站视频福利 | 国产精品人| 午夜福利在线永久视频 | 国产亚洲精品久久久闺蜜 | 一区视频在线播放 | 欧美成人r级一区二区三区 亚洲丁香 | 午夜av影视 | 国产一级三级 | 亚洲自拍偷拍一区二区 | 国产女厕所盗摄老师厕所嘘嘘 | 国产成人综合精品 | 国产精品久久久久久久久夜色 | 精品成av人片在线观看 | 少妇人妻真实偷人精品视频 | 精品国产一区二区三区久久 | 自拍av在线 | 国产精品无码av天天爽播放器 | 国产无遮挡18禁网站免费 | 国产午夜无码视频在线观看 | 国产成人亚洲精品无码电影不卡 | 91日日日 | 老司机久久99久久精品播放免费 | 国产一区免费视频 | 亚洲人亚洲精品成人网站 | 五月天在线播放 | 夜夜看| 欧美无砖专区一中文字 | 国产精品国产三级国产aⅴ入口 | 樱花草在线社区www中国中文 | 亚洲日本韩国在线 | 久久99精品久久久久久齐齐 | 日韩国产人妻一区二区三区 | 国产激情综合在线看 | 人人做人人爱人人爽 | 国产熟女出轨做受的叫床声 | 国产女高清在线看免费观看 | 中国少妇内射xxxhd | 亚洲成a人片777777久久 | 国产美女www| 久久久久人妻精品一区三寸 | 日本三级一区 | 玩偶游戏在线观看免费 | 国产精品久久久久久久久久久新郎 | 精品少妇88mav | 精品无码国产一区二区三区51安 | 好男人在线社区www在线观看视频 | 在线日韩国产 | 国产精品精品久久久久久 | 直接看毛片 | 精品一区二区三区无码视频 | 亚洲国产美国国产综合一区二区 | 337p粉嫩日本欧洲亚洲大胆 | 完全免费av | 午夜av一区二区 | 成人电线在线播放无码 | 欧洲无码精品a码无人区 | 国产乱人伦av在线a 日本精品三级 | 丰满少妇被猛烈进入 | 伊人久久大香线蕉综合啪小说 | 欧美日韩人人模人人爽人人喊 | 久久久久久久久久国产精品 | 粉嫩久久久久久久极品 | 国产精品欧美久久久久一区二区 | 中国极品少妇xxxxx | 国产综合日韩 | 日本九九热在线观看官网 | 亚洲中文字幕无码一区在线 | 91网站免费在线观看 | 国内精品无码一区二区三区 | 日韩久| 欧洲av一区二区三区 | 日韩在线欧美 | av免费在线观 | 国产免费午夜福利757 | 最新网址av| 欧美人与动牲交xxxxbbbb | 精品动漫一区二区三区在线观看 | 91av视频网站 | www激情| 成人h视频在线 | 性一交一乱一伦一色一情 | 国产69精品久久久久久 | 无码高潮少妇毛多水多水免费 | 亚洲成在人线免费视频 | 中文成人无字幕乱码精品区 | 亚洲高清福利 | 亚洲精品在线观看av | 九月婷婷色 | 亚洲综合一区二区三区四区五区 | 91porny在线| 一区二区视频欧美 | 午夜三级福利 | 一区二区麻豆 | 岛国4k人妻一区二区三区 | 精品人妻无码一区二区三区性 | 久久久成人网 | 日韩中文字幕网 | 无码少妇一区二区三区浪潮av | 欧美美女喷水 | 国产成人无码免费网站 | 欧美成人精品一区二区综合a片 | 中文字幕v亚洲ⅴv天堂 | 日韩精品中文字幕一区二区三区 | 日韩a√| 亚洲人成色77777在线观看 | 在线看无码的免费网站 | 欧美精品中文字幕在线视 | 无码高潮又爽又黄a片日本动漫 | 免费成人结看片 | 在线播放国产精品三级 | 三级欧美韩日大片在线看 | 成人网在线 | 亚洲大成色 | 国产亚洲精品久久yy5099 | 韩国无码av片午夜福利 | 尹人香蕉久久99天天拍久女久 | 日韩精品在线观看视频 | 成人国产三级 | 午夜激情免费视频 | 国产福利精品在线观看 | 国产精品女主播在线视频 | 无码福利一区二区三区 | 亚洲国产精品综合 | 人妻久久久一区二区三区 | 激情欧美网站 | 2019nv天堂香蕉在线观看 | 日韩成人免费在线视频 | 韩日精品在线 | 伊人久久大线影院首页 | 蜜臀av免费一区二区三区 | 女人色极品影院 | 亚洲国产精品无码专区在线观看 | 蜜臀久久99精品久久久无需会员 | 中文无码人妻影音先锋 | 久草91 | 九久久久久 | 香蕉在线网 | 国产性高爱潮有声视频免费 | 亚洲一区二区欧美 | 狠狠婷 | 日日猛噜噜狠狠扒开双腿小说 | 免费爱爱网站 | 少妇一级淫片免费视频 | 88久久精品无码一区二区毛片 | 国产日本卡二卡三卡四卡 | 国产成人人人97超碰超爽8 | 日韩成人在线免费视频 | 自拍偷拍国产视频 | 国产精品久久久久久爽爽爽 | 欧美在线专区 | 熟妇人妻午夜寂寞影院 | 日日碰狠狠躁久久躁96 | 久久九九有精品国产尤物 | 强插女教师av在线 | 超碰男人的天堂 | 爱操视频 | 国产三级麻豆 | 99在线视频 | 传媒 | www.亚洲一区 | 亚洲欧美丝袜精品久久中文字幕 | 日韩一区二区a片免费观看 xxx日本黄色 | 久久精品岛国av一区二区无码 | 国产三级韩国三级日产三级 | 亚洲狠狠成人网 | 国产老熟女网站 | 性色av无码专区一ⅴa亚洲 | 后入内射国产一区二区 | 2019久久视频这里有精品15 | 国产成人亚洲精品无码青青草原 | 污视频在线免费观看 | 欧美乱子伦 | 免费又色又爽又黄的舒服软件 | 国产精品久久人 | 欧美精品久久久久久久久老牛影院 | 亚洲欧美自拍视频 | 亚洲国产成人精品无码区在线 | 精品福利一区二区 | 免费观看性欧美大片无片 | 亚洲国产精品自拍视频 | 中文一区在线 | 国产一区二区三区免费播放 | 久久综合精品成人一本 | 日韩在线资源 | 99久久国产综合精品五月天 | 国产在线精品成人一区二区 | 一区二区久久久 | 国产亚洲精品自在久久蜜tv | 狠狠做深爱婷婷丁香综合 | 国产精品高潮呻吟av久久小说 | 欧美成人精品三级网站下载 | 国产精品毛片a∨一区二区三区 | 国产精品制服诱惑 | 欧美人与动牲交欧美精品 | av午夜激情 | 日韩久久久 | 男女啪啪十八 | 久久久久精 | a级大片在线观看 | 麻豆av免费看| 成人三级a视频在线观看 | 久久久精品国产一区二区三区 | 成人国产精品久久久 | 欧美不卡一区二区三区 | 亚洲福利影院 | 国产色多传媒网站 | 久久精品国产一区二区电影 | 五十六十路熟女交尾a片 | 成人不卡视频 | 国产好大好硬好爽免费不卡 | 超级av在线天堂东京热 | 成熟丰满熟妇高潮xxxxx视频 | 欧美精品第一页 | 中文字字幕在线观看 | 中文字幕人成乱码在线观看 | 久久久久久毛片精品免费不卡 | 成人午夜视频免费看 | 亚洲v国产v天堂a无码二区 | 黄瓜污视频在线观看 | 91久久国语露脸精品国产高跟 | 91九色精品 | 人妻av中文字幕一区二区三区 | 久久福利在线 | 九九综合久久 | av在线操| 男女国产精品 | 黑人与中国少妇xxxx视频在线 | 色先锋av影音先锋在线 | caoporn国产 | 成人久久久精品乱码一区二区三区 | 全黄一级男人和女人 | 国产高清视频免费观看 | av免费在线观看网站 | 加勒比高清av | 福利在线影院 | 色老头一区二区三区在线观看 | 国产色在线 | 日韩 国产第100页 | 五月情婷婷 | 午夜性色| 免费播放一区二区三区 | 国产卡一卡二卡三 | 久久东京伊人一本到鬼色 | 3d动漫精品啪啪一区二区 | 亚洲精品无码日韩国产不卡av | 亚洲国产日韩制服在线观看 | 真实国产老熟女粗口对白 | 国产不卡一二三 | 亚洲综合精品香蕉久久网 | 亚洲高清中文字幕在线看不卡 | 毛片1000部免费看 | 人妻无码一区二区三区tv | 在线观看人成视频免费 | 91网页在线观看 | 精品国产三级 | 久久机热| 岛国在线观看无码不卡 | 久久青青草原一区二区 | 91羞羞网站 | 日韩亚洲国产中文永久 | 国内自拍真实伦在线视频 | 亚洲综合精品一区二区三区 | 亚洲妇女水蜜桃av网网站 | 就要干就要操就要射 | 欧美三级免费 | 亚洲国产精品二区 | 女人被躁到高潮免费视频 | 狠狠2021最新版 | 青青草国产精品日韩欧美 | av无码a在线观看 | 中文字幕在线观 | 精品国产免费一区二区三区香蕉 | 人与性动交aaaabbbb | 丁香六月久久婷婷开心 | 校园春色~综合网 | 成人α片免费视频在线观看 | 国产成人无码av片在线观看不卡 | 久久精品一卡二卡三卡四卡 | 噜噜噜精品欧美成人 | 国产黄色大全 | 邻居校草天天肉我h1v1 | 午夜精品久久久久久久爽 | 久久综合给合久久狠狠97色 | 亚洲久久久久久久 | 免费av中文字幕 | 精品一区heyzo在线播放 | 日韩 欧美 动漫 国产 制服 | 成人免费一区二区三区视频软件 | 女18毛片| 在线免费观看国产精品 | 人人澡人人澡人人澡 | 国产高清露脸孕妇系列 | 国产区亚洲区 | 亚洲男女激情 | 久久精品成人免费观看97 | 天天做天天爱天天做天天吃中 | 碧蓝之海动漫在线观看免费高清 | 亚洲国产丝袜精品一区 | 国产69精品久久久久久人妻精品 | 老司机午夜精品视频无码 | av无限看 | 99爱视频| 日本一区二区无卡高清视频 | 97成人在线观看 | 亚洲日韩在线中文字幕综合 | 国产 精品 自在自线 | 一区两区小视频 | 亚洲国产人在线播放首页 | 天堂最新版资源网 | 精品亚洲国产成人av在线 | 久久婷婷五月国产色综合 | 久久香蕉精品视频 | 97色伦2视频在线观看 | 丰满迷人的少妇特级毛片 | 亚洲大尺度无码无码专区 | 寡妇被老头舔到高潮的视频 | 国产乱大交 | 成年在线网站免费观看无广告 | 国产99久久久国产精品~~牛 | 四虎黄色 | 国产高潮国语对白精品视频网站 | 国产一区二区三区 韩国女主播 | 国产综合色产在线精品 | 久久波多野结衣 | 丰满人妻熟妇乱又伦精品app | 亚洲国产精品成人av在线 | 成人美女视频在线观看 | 77777五月色婷婷丁香视频 | 日本视频网站在线观看 | 韩国三级l中文字幕无码 | 亚洲精品高潮呻吟久久av | 国产精品剧情av | 亚洲精品一区三区三区在线观看 | 九九九在线| 九色在线视频 | 欧美人牲口杂交在线播放免费 | 亚洲免费影视 | 97se亚洲综合自在线 | 日韩成人无码影院 | 日韩少妇av| 韩国三级在线 中文字幕 无码 | 神马午夜在线观看 | 精品国产电影久久九九 | 亚洲第一天堂 | 天天爽天天狠久久久综合麻豆 | 乱亲女h秽乱长久久久 | 横恋母在线观看 | 色欲久久九色一区二区三区 | 午夜福利无遮挡十八禁视频 | 蜜臀av在线播放一区二区三区 | 久章草这里只有精品 | 两性午夜视频 | 免费在线不卡视频 | 国产午夜精品一区二区 | 伊人久久丁香色婷婷啪啪 | 免费无码又爽又刺激高潮的动态图 | 日日av拍夜夜添久久免费 | 日韩精品无码久久一区二区三 | 国产在线色视频 | 欧美射射 | 夫妻黄色片 | 欧美成人免费观看视频 | eeuss一区| 蜜桃av鲁一鲁一鲁一鲁俄罗斯的 | 8x国产一区二区三区精品推荐 | 欧美成人精精品一区二区频 | 午夜福利视频250 | 成人av一区二区三区在线观看 | 国偷自产一区二区免费视频 | 毛片网站在线播放 | 97精品免费视频 | 婷婷五月在线视频 | 久久亚洲日韩av一区二区三区 | 亚洲国产人成自精在线尤物 | 野外做受又硬又粗又大视频 | 国产很色很黄很大爽的视频 | 亚洲—本道 在线无码 | 特黄特色大片免费播放器使用方法 | 香蕉在线视频免费 | 欧洲精品码一区二区三区 | 久热这里只有精品视频6 | 日韩av二区| 国产产在线精品亚洲aavv | 超碰在线人| 中本亚洲欧美国产日韩 | 欧美一区二区三区久久 | 两性午夜视频 | 久久99精品久久久久久国产越南 | 亚洲人成电影网站 久久影视 | 欧洲多毛裸体xxxxx | 欧美视频三区 | 日韩av一区二区三区四区 | 久久天天躁拫拫躁夜夜av | 草草浮力地址线路①屁屁影院 | 国产高清无密码一区二区三区 | 麻麻张开腿让我爽了一夜 | 国产欧美一区二区精品忘忧草 | 性色av无码一区二区三区人妻 | 欧美激情婷婷 | 天天操 夜夜操 | 久久网av | 欧美一级黄视频 | 欧美成年黄网站色视频 | 无码加勒比一区二区三区四区 | 黄色免费视频观看 | 国产精品无码制服丝袜 | 久久精品aⅴ无码中文字字幕重口 | 国产精品污 | 亚洲啪av永久无码精品放毛片 | 亚洲狠狠婷婷综合久久久久图片 | 亚洲阿v天堂网2019无码 | 乱无码伦视频在线观看 | 国产l精品国产亚洲区 | av自拍一区 | 超碰91人人 | 久久人人爽人人爽人人片av高清 | 激情五月激情综合网 | 无码国产精品一区二区免费模式 | 专干老熟女视频在线观看 | 亚洲人高潮女人毛茸茸 | 国产精品r级最新在线观看 午夜天堂在线 | 免费99精品国产自在现线 | 最新国产精品好看的精品 | 色中色综合网 | 国产免费激情视频 | 三上悠亚ssⅰn939无码播放 | 国产精品久久一区二区三区 | 影音先锋亚洲成aⅴ无码 | 久久99精品福利久久久久久 | 国产一区二区黄色 | 亚洲精品伊人久久久大香 | 男人的天堂2019 | 色婷婷在线精品国自产拍 | 亚洲一区二区精品在线 | 亚洲欧洲一区二区三区 | 偷窥 亚洲 色 国产 日韩 | 天天爱天天操 | 性欧美丰满熟妇xxxx性仙踪林 | 日日日操 | 日日射视频 | 污视频免费网站 | www.久久精品| 国产无遮挡无码视频在线观看 | 人妻激情偷乱一区二区三区 | 夜晚被公侵犯的人妻深田字幕 | 欧美69av| 自拍理论片 | eeuss日韩| 午夜一区二区亚洲福利vr | 久久丁香综合五月国产三级网站 | 亚洲视频在线免费 | 黑人巨大精品欧美黑白配亚洲 | 男女午夜视频在线观看 | 国产亚洲色视频在线 | 亚洲亚洲精品av在线动态图 | 国产成在线观看免费视频 | 亚洲小说图区综合在线 | 国产成人免费永久播放视频平台 | 99久久精品免费观看国产 | 又色又爽又黄无遮挡的免费视频 | 不卡av一区 | 午夜影院免费视频 | jizz中国少妇 | jyzz中国jizz十八岁免费 | 亚洲无线码中文字幕在线 | 一级裸体片 | 性色浪潮 | 中文字幕乱码一区av久久不卡 | 国产亚洲一区精品 | 黄色69| 国产一区二区三区四区五区美女 | 日韩在线观看 | 天天射天天射天天射 | 亚洲第一福利网站在线观看 | 亚洲欧美日韩中字视频三区 | 人人叉人人 | 亚洲欧美国产另类 | 青青青国产在线视频在线观看 | 久久天天躁狠狠躁夜夜2020老熟妇 | 国产v亚洲v天堂a无码 | 什么网站可以看毛片 | 日韩精品中文字幕一区二区三区 | 人妻熟女一区二区aⅴ林晓雪 | 色视频在线观看免费视频 | 欧美怡红院免费全部视频 | 亚洲中文字幕无码中文字在线 | 日本熟妇色高清播放 | 精品无码国产自产拍在线观看蜜 | 欧美青青草 | 色婷婷综合久久久久中文一区二区 | 性饥渴艳妇性色生活片在线播放 | 女同亚洲一区二区无线码 | 亚洲最新中文字幕 | 欧美一区二区三 | 色www亚洲国产张柏芝 | 丁香婷婷色 | 高级毛片 | 欧美成人看片一区二区 | 亚洲色精品vr一区二区 | 丰满亚洲大尺度无码无码专线 | 在线看你懂得 | 久久视频免费在线观看 | 在线香蕉视频 | 精品国产一区二区av片 | 亚洲 欧美 激情 另类 | 精品一区国产vr | 国产视频久久久久久久 | 无码人妻久久一区二区三区 | 午夜精品少妇 | 中文天堂国产最新 | 亚洲素人 | 波多野结衣 一区 | 欧美日色| 欧美男生射精高潮视频网站 | 男男女女爽爽爽免费视频 | 国产精品99久久久精品无码 | 东方欧美色图 | 香蕉视频在线免费 | 天天色天天射天天操 | 三个男吃我奶头一边一个视频 | 中文字幕福利 | 亚洲精品午夜无码电影网 | 色噜噜狠狠色综合久夜色撩人 | 欧美一区二区三区 | 在线一区二区三区做爰视频网站 | 五月天激情国产综合婷婷婷 | av福利网站 | 本道久久综合无码中文字幕 | 黄色av网站在线免费观看 | 日韩经典午夜福利发布 | 精品亚洲在线 | 欧美一级视频在线观看 | 米奇7777狠狠狠狠视频影院 | 超碰97免费 | 亚洲精品毛片一级91精品 | 巨爆乳中文字幕爆乳区 | 国产亚洲精品码 | 欧美成人免费网站 | 国产偷抇久久精品a片蜜臀av | 2020亚洲欧美国产日韩 | 国产人成一区二区三区影院 | 午夜影院久久 | 国产精品午夜在线观看体验区 | 麻豆精品国产 | 2021最新在线精品国自产拍视频 | jizz内谢中国亚洲jizz | 玩弄放荡人妻少妇系列视频 | 国产国拍亚洲精品mv在线观看 | 日韩在线免费观看视频 | 韩国三级中文字幕hd浴缸戏 | 亚洲精品午夜国产va久久成人 | 毛片无码一区二区三区a片视频 | av在线收看 | 最近中文字幕无免费 | 男人天堂怡红院 | 波多野一区二区 | 真实偷拍激情啪啪对白 | 久久天天躁拫拫躁夜夜av | 狠狠五月深爱婷婷网 | 一级全黄少妇性色生活片 | 香蕉有码在线视频发布 | 在线观看国产欧美 | 天天干天天干天天 | 色偷偷亚洲女人的天堂 | 国产三级小视频 | 日日精品 | 精品日本一区二区三区免费 | 国语对白嫖老妇胖老太 | 九九久久精品国产免费看小说 | 国产寡妇xxxxxxxx性开放 | 黄色网在线看 | 99爱国产精品免费高清在线 | 国产精品sp调教打屁股 | 97蜜桃网 | 韩国激情高潮无遮挡hd | 激情小说综合 | 狠狠色丁香婷婷综合久久来来去 | 亚洲一区综合图区 | 欧美日韩中文在线 | 黑人性视频 | 嫩草av久久伊人妇女超级a | 欧美国产综合欧美视频 | 一区二区在线不卡 | 国产精品美女久久久久av爽李琼 | 亚洲中文字幕久久精品无码喷水 | 69麻豆天美精东蜜桃传媒潘甜甜 | av在线中文字幕不卡电影网 | 亚洲精品国产一区二 | 成人av手机在线观看 | 男女无遮挡猛进猛出免费观看视频 | 亚洲综合成人亚洲 | 经典一区二区三区 | 在线观看日韩中文字幕 | 日本中文字幕在线免费观看 | 激情宗合 | 无码国产精品一区二区免费3p | 亚洲欧美日韩成人一区二区三区 | 日本黄网在线观看 | 色欲久久久中文字幕综合网 | 亚洲综合色区在线播放2019 | 国产α片免费观看在线人 | 久久久久久久久久久免费av | 国产成人精品一区二区仙踪林 | 天堂久久网 | 99久久精品费精品国产 | 国产精品久久网站 | 无码国产色欲xxxx视频 | 99色精品| 男生插女生视频 | 和黑人邻居中文字幕在线 | 老太婆性杂交欧美肥老太 | 免费看无码毛视频成片 | 国产成av人片久青草影院 | 亚洲乱码日产精品bd | 亚洲综合精品第一页 | 偷拍老头老太高潮抽搐 | 日本一区二区a√成人片 | 摸进她的内裤里疯狂揉她动图视频 | 午夜污| 精品国产91乱码一区二区三区 | 中文在线第一页 | 欧美福利社| 久久婷婷香蕉热狠狠综合 | 成人免费无码大片a毛片抽搐 | 天天夜夜骑 | 久久久久久一 | 一个人看的www视频免费观看 | 久久亚洲精品国产精品婷婷 | 97视频久久 | 亚洲国产欧美日韩在线人成 | 艳妇乳肉豪妇荡乳av无码福利 | 91插插插视频 | 亚洲国产美女精品久久久 | 日日爽 | 少妇特黄a一区二区三区 | caopeng在线 | 少妇被粗大的猛烈进出va视频 | 国产精品久久久久久久久久久久午夜片 | 亚洲无打码| 久久天天躁夜夜躁狠狠躁综合 | 国产大奶在线 | 国产人成无码视频在线观看 | 国产精品欧美久久久久天天影视 | 亚洲狠狠婷婷综合久久 | 太久av | 国产精品毛片完整版视频 | 久久久久久久久久久久久久久久久久久久 | 日韩精品久久久久久久电影蜜臀 | 青青草免费看 | 成年人福利视频 | 成人黄色网页 | 午夜福利啪啪体验区 | 国精产品一品二品国精品69xx | 欧美亚洲视频在线观看 | 婷婷免费视频 | 国产免费午夜福利在线播放11 | 大香伊蕉在人线国产网站首页 | 国产又色又爽又黄刺激的视频 | 午夜黄色 | 国产成本人片无码免费 | 欧美日韩亚洲国产另类 | 国产成年人免费视频 | 国产999精品 | 玖玖精品 | 性欧美熟妇videofreesex | 久久麻豆成人精品 | 久久免费视频播放 | 视色av | 免费观看成人毛片a片 | 黑人狠狠的挺身进入 | 国产精品3 | 精品99视频 | 啪啪av| 欧美激情第三页 | 国产chinasex对白videos麻豆 | 极品粉嫩嫩模大尺度无码视频 | 男女日批免费视频 | 国产成人亚洲精品青草 | 日欧一片内射va在线影院 | 色a视频 | 日韩激情久久 | 亚洲aⅴ乱码精品成人区 | 久久精品免费观看国产 | 欧美丰满熟妇bbbbbb | 一级片视频在线 | 男女性高爱潮是免费国产 | 国产日本欧美一区二区 | 夜夜躁狠狠躁2021 | 亚洲一区二区三区综合 | 少妇午夜啪爽嗷嗷叫视频 | 国产精品边做奶水狂喷无码 | 精品免费在线 | 日本一本二本三区免费 | 亚洲乱码中文字幕综合234 | 日本熟妇色高清播放 | 麻豆理论片 | 麻花传媒剧国产mv高清播放 | 拍国产乱人伦偷精品视频 | 欧美做爰性生交视频 | 饥渴少妇勾引水电工av | 久久亚洲精品无码观看不 | 中文字幕日本在线观看 | 亚洲欲色欲色xxxxx在线观看 | 男男做爰猛烈叫床爽爽小说 | 久久久一本精品久久精品六六 | 亚洲 自拍 欧美 日韩 丝袜 | 国产99免费| 亚洲午夜无码久久久久 | 中文字幕日韩精品亚洲七区 | 精品亚洲麻豆1区2区3区 | 日韩免费中文字幕 | 国产一区二区a | 国产在线看老王影院入口2021 | 国产台湾无码av片在线观看 | 亚洲在线黄色 | 永久免费精品精品永久-夜色 | 青青草日韩 | 免费国产一二三区四区乱码 | 成人免费无码大片a毛片抽搐色欲 | 日韩人妻无码精品免费shipin | 黄片毛片视频 | 日本熟日本熟妇在线视频 | 国产日产欧产美韩系列麻豆 | 无码少妇一区二区三区免费 | 国产成人8x视频网站入口 | 女人张开腿让男桶喷水高潮 | 国产91传媒| 国产你懂得| 特级西西444www大精品视频免费看 | 亚洲精品无码永久电影在线 | 亚洲aa在线观看 | 伊人久久大香线蕉av色婷婷色 | 久久精品九九亚洲精品 | 色又黄又爽 | 久久精品亚洲日本波多野结衣 | 精品国产99高清一区二区三区 | 成人黄色免费网站在线观看 | 成人亚洲欧美成αⅴ人在线观看 | 国产成人亚洲精品无码青青草原 | 国产精品狼人久久久久影院 | 99久久精品国产成人综合 | 日韩激情在线播放 | 成人性生交大片免费看vr | 奇米中文字幕 | 免费在线黄色片 | 日本高清毛片中文视频 | 国产片av国语在线观看导航 | 免费黄色小视频网站 | 在线天堂网 | 久久久无码精品一区二区三区蜜桃 | 中文字幕在线免费观看 | 男女性爽大片在线观看 | 中文字幕丰满伦子无码 | 狠狠爱av | 国产免费av一区二区三区 | 99精品国产成人一区二区 | 亚洲日韩欧美一区、二区 | 久久久无码精品亚洲日韩蜜臀浪潮 | 国产成人一区二区三区影院动漫 | 成年人深夜福利 | 日本边添边摸边做边爱喷水 | 成人免费黄色网址 | 国产无人区码一码二码三mba | 18禁黄久久久aaa片 | 他用舌头给我高潮喷水在线 | 五月开心网 | 亚洲高清视频在线观看免费 | 亚洲精品久久片久久久久 | 亚洲一区二区三区丝袜 | 91麻豆精品国产91久久久久久 | 一区二区不卡 | 夜夜爱夜夜操 | 欧美成在线 | 男女高潮激烈免费观看 | 性欧美丰满熟妇xxxx性 | 无码精品不卡一区二区三区 | 欧美伊人色综合久久天天 | 最新在线中文字幕 | 97久久久亚洲综合久久88 | 亚洲最大成人综合网720p | 天天操天天插 | 国产草草影院 | 国产成人精品无码免费看夜聊软件 | 在线视频 91 | 欧美一区二区日韩国产 | 亚洲国产精品成人精品无码区 | 在哪里看毛片 | 看免费黄色大片 | 免费人成无码大片在线观看 | 阳茎伸入女人阳道视频免费 | 一区二区三区午夜无码视频 | 国色天香成人一区二区 | 久草视频在线免费看 | 国产亚洲天堂 | 久久久久无码精品国产 | 一级黄色片一级黄色片 | 亚洲成h人av无码动漫无遮挡 | 久综合 | 曰韩人妻无码一区二区三区综合部 | 午夜视频在线观看视频 | 亚洲乱码一区av春药高潮 | 久久天堂综合亚洲伊人hd妓女 | 夜夜骑狠狠干 | 亚洲天堂avav | 亚洲精品v欧洲精品v日韩精品 | 亚洲一区爱区精品无码 | 99v久久综合狠狠综合久久 | 黄色一集片 | 国产免费黄色网址 | 97夜夜澡人人爽人人喊a | 成人黄色视屏 | 综合色区国产亚洲另类 | 国产精品va在线观看无码不卡 | 乱人妻人伦中文字幕 | 日产精品久久久久久久蜜臀 | 人人鲁人人莫人人爱精品 | 国产亚洲精品成人aa片 | 波多野无码中文字幕av专区 | 色噜噜狠狠色综合成人网 | 国产国语亲子伦亲子 | 一本一道人人妻人人妻αv 日大逼 | 国产又粗又黄 | 国产精品r级最新在线观看 午夜天堂在线 | 国产亚洲精品美女久久久m 国产高潮av | 邻居校草天天肉我h1v1 | 成人a级黄色片 | av官网在线 | 日韩h视频 | 天天夜夜爽 | 亚洲精品乱码日本按摩久久久久 | 波多野结av衣东京热无码专区 | а√天堂8资源中文在线 | 少妇被弄到高潮喷水抽搐 | 97超碰中文字幕久久精品 | 国产jk白丝在线观看免费 | 无码免费的毛片基地 | 大奶久久 | 亚洲中文字幕aⅴ天堂自拍 亚洲精品无码永久在线观看男男 | 国产精品二区视频 | 欧洲精品免费一区二区三区 | 亚洲人成网线在线播放 | 国产精品1234区 | 日韩欧美一区在线观看 | 天天色天天插 | 婷婷在线播放 | 亚洲中文无码线在线观看 | а√天堂中文在线资源库免费观看 | 日本内谢少妇xxxxx少交 | 久久久久欧美精品观看 | 欧美日产亚洲国产精品 | 国内精品一区二区三区 | 青青草成人在线观看 | 少妇扒开腿让我爽了一夜 | 国产精品亚洲专区无码影院 | 久草香蕉视频在线观看 | 99re6这里只有精品 | 欧美熟妇色ⅹxxx欧美妇 | 久久人人97超碰a片精品 | 国产av永久无码天堂影院 | 成人性午夜视频在线观看 | 久久久一本精品99久久k精品66 | 国产欧美日本亚洲精品一5区 | 免费无码av一区二区三区 | 免费看国产成年无码av | 91九色视频在线观看 | 91午夜剧场 | 国产午夜亚洲精品不卡下载 | 日韩一区二区三区视频在线观看 | 日韩色网站 | 四虎福利 | 国产超碰97人人做人人爱 | 欧美不卡影院 | 黄色三极片 | 亚洲精品国产一区二区图片 | 亚洲精品无码高潮喷水a片软 | 亚洲欧美在线一区中文字幕 | 亚洲国产精品久久艾草纯爱 | 国产成人啪精品视频免费视频 | 亚洲乱亚洲乱妇在线 | 国产午夜精品视频在线播放 | 女人被狂c到高潮视频网站 人人九九精 | 欧美日韩中文字幕视频不卡一二区 | 激情在线网站 | 狠狠狠狠干 | 看成年全黄大色黄大片 | 亚洲精品aⅴ中文字幕乱码 天堂av色综合久久天堂 | 国产高潮刺激叫喊视频 | 亚洲aⅴ无码成人网站国产app | 色av综合av综合无码网站 | 国产成人av在线播放不卡 | 污污网站18禁在线永久免费观看 | 国产亚洲精品视觉盛宴 | 亚洲丰满熟女一区二区蜜桃 | 日本少妇吞精囗交 | 欧美人与动人物姣配xxxx | 国产成人影院一区二区三区 | 无码国产成人午夜视频在线播放 | www.色多多 | 极品少妇被猛得白浆直喷白浆小说 | 精品一区二区三区久久久 | 看全色黄大色黄大片女图片第一次 | 欧美不卡在线视频 | 欧美激情一区 | 中文字幕av高清 | 国产卡1卡2卡3麻豆精品免费 | 男人天堂av网 | 秋秋影视午夜福利高清 | 男人猛进女人爽的大叫 | 久久久久中文字幕亚洲精品 | 色在线看 | 国模在线 | 2021麻豆剧传媒一二三区 | 特淫毛片 | 国产91精品久久久久久久网曝门 | 国语对白做受按摩的注意事项 | 狠狠操天天操 | 亚洲国产成人久久一区 | 蜜桃久久av一区 | 在线观看av中文字幕 | 亚洲天堂影院 | 就去吻综合 | 国产18p | av人摸人人人澡人人超碰小说 | 成人免费黄色大片 | 日韩成人无码影院 | 国产精选第一页 | 亚洲日本激情 | 日韩一区二区免费看 | 在线播放日韩 | 国产三级三级三级 | 日韩porn | 精品久久久99大香线蕉 | 久久精品无码一区二区www | 99网曝精品视频久草 | 国产淫语对白 | 越猛烈欧美xx00动态图 | 国语自产偷拍在线观看 | 欧美在线视频免费播放 | 亚洲精品乱码久久久久久黑人 | 星空大象在线观看免费播放 | 波多野结衣之潜藏淫欲 | 韩日在线视频 | 亚洲性猛交xxxx | 日本久久夜夜一本婷婷 | 亚洲国产成人久久综合三区 | 久久久久久综合岛国免费观看 | 欧美亚洲综合成人专区 | 欧美日本韩国亚洲 | 最新亚洲精品国偷自产在线 | 国产亚洲精品97在线视频一 | 国产又粗又硬 | 粗大黑人巨茎大战欧美成人免费看 | 人妻在线无码一区二区三区 | 欧美日韩a| 日韩精品无码一本二本三本色 | 欧美视频色 | 日本毛片在线 | 五月天在线观看 | 国产视频99 | 久久久无码精品亚洲日韩蜜桃 | 亚洲天堂激情 | 国产精品一区三区 | 婷婷午夜精品久久久久久性色av | 国产亚洲精品合集久久久久 | 可以看的毛片 | 亚洲欧洲成人在线 | 国产精品美女久久久m | 亚洲精品综合网 | 国产精品精东影业 | 九九热视频免费观看 | 亚洲欧美日韩在线资源观看 | 日韩专区在线 | 精品国产福利视频在线观看 | 亚洲激情第一页 | 无码av片在线观看免费 | 国产高清色高清在线观看 | 无翼乌工口全彩肉肉无遮挡18 | 91啦中文| 人妻精油按摩bd高清中文字幕 | 午夜少妇av | 狠狠爱亚洲 | 高清不卡av | 亚洲自偷自偷偷色无码中文 | 中文字幕一区二区三区波多野结衣 | 后入内射欧美99二区视频 | 亚洲综合在线视频自拍 | 福利影院在线观看 | 午夜一级视频 | 91大神在线免费观看 | 久久偷看各类wc女厕嘘嘘偷窃 | 不卡视频在线观看 | 亚州av在线 | 国产超高清麻豆精品传媒麻豆精品 | 亚洲制服无码一区二区三区 | 亚洲aⅴ综合色区无码一区 男人天堂久久 | 天天色天天射天天干 | 亚洲成a人片在线观看无码专区 | 日韩精品午夜 | 国产在线不卡视频 | 狠狠色狠狠色综合伊人 | 一级肉体全黄裸片中国 | 亚洲精品美女久久久 | 午夜片神马影院福利 | 秋霞无码久久一区二区 | 18禁黄无遮挡网站 | 风韵少妇性饥渴推油按摩视频 | 日韩精品无码av中文无码版 | 欧美在线观看免费高清 | 成人免费国产精品视频 | 无码av免费精品一区二区三区 | 宅男午夜成年影视在线观看 | 亚洲天堂性 | 国产成人18黄网站在线观看 | 日日噜噜夜夜狠狠va视频v | 国内精品2020情侣视频 | 日本xx视频 | 黄色片免费视频 | 亚洲日韩激情无码一区 | 亚州av | 岛国av无码免费无禁网站麦芽 | 国产精品久久网站 | 一级片大片 | 久久综合精品成人一本 | 精品孕妇一区二区三区 | 久久久av一区二区三区 | 图片区小说区视频区 | 国产全是老熟女太爽了 | 中文字幕av久久激情亚洲精品 | 菠萝蜜视频在线观看入口 | 国产小视频在线观看 | 免费看黄色av | 免费国产在线视频 | 国产免费人成xvideos视频 | 欧美大屁股熟妇bbbbbb | 国产精品免费观看视频 | 亚洲熟妇av一区二区三区漫画 | 色欲色香天天天综合vvv | 黄色av观看 | 末成年女a∨片一区二区 | 久久精品无码一区二区app | 在线a亚洲v天堂网2018 | 怡红院亚洲第一综合久久 | 亚洲中文字幕伊人久久无码 | 天天摸天天透天天添 | 久久av一区二区三区 | 狠狠色噜噜狠狠狠狠色综合网 | 男人进入女人下部视频 | av成人精品 | 国产精品户外野外 | 久久艹在线观看 | 国产精品羞羞答答在线 | 日韩不卡免费视频 | 精品国产人妻一区二区三区 | 女人被狂躁到高潮视频免费无遮挡 | 好大好硬好爽免费视频 | 可以免费观看的av网站 | 国产一卡2卡3卡四卡精品网站 | 99激情在线 | 日韩精品小视频 | 色欲国产精品一区成人精品 | 青娱乐av在线 | 大香伊蕉日本一区二区 | 老司机在线精品视频网站 | 国产成人午夜福利免费无码r | 午夜精品久久久久久久久久久 | 中文日产乱幕九区无线码 | 超碰97久久国产精品牛牛 | 无卡无码无免费毛片 | 在线精品亚洲一区二区三区 | 成人做受视频试看60秒 | 五月婷婷在线视频 | 伊人网在线播放 | 国产国拍精品亚洲 | 精品国产av一二三四区 | 亚洲精品成人网 | 欧美交换配乱吟粗大免费看 | 国产精品毛片视频 | 国产成人综合久久精品av | 青青青青国产免费线在线观看 | 好吊妞无缓冲视频观看 | 久久久亚洲国产精品麻豆综合天堂 | 成年女人毛片免费视频 | 国自产拍偷拍精品啪啪 | 刺激一区仑乱 | 国产精品久久国产三级国不卡顿 | 久久综合九色欧美婷婷 | 韩国成年人网站 | 亚洲婷婷五月综合狠狠 | 久久一级片 | 久久这里只有精品青草 | 最近日本免费观看高清视频 | 亚洲91网| 亚洲一级黄色片 | 天干天干夜啦天干天干国产 | 人人看人人射 | 久久久亚洲一区二区三区 | 亚洲淫视频 | 日韩经典在线观看 | 日产毛片 | 亚洲高清无在码在线电影 | 欧洲成人av | 四虎无码永久在线影库网址一个人 | 亚洲无限码 | www.插插 | 美女裸体十八禁免费网站 | 一区二区亚洲精品国产片 | 国产对白视频 | 少妇放荡的呻吟干柴烈火免费视频 | 少妇高潮惨叫久久久久久电影 | 九九re6热在线视频精品66 | 亚洲一区区 | 欧美成人tv | 伊人伊网 | 噜噜噜噜噜色 | 婷婷在线免费视频 | 成人性三级欧美在线观看 | caoporn国产| 最新版天堂资源网在线种子 | 国产片高清在线观看 | 亚洲女人天堂av | 婷婷五月综合国产激情 | 日韩免费无码一区二区视频 | 亚洲国产专区校园欧美 | av黄色大片 | 欧美日韩小视频 | 国产精品久久久久久久久久久久久久久 | 黄色一级大片免费看 | 久久亚洲日韩看片无码 | 中文字幕亚洲日韩无线码 | 国产区图片区小说区亚洲区 | 国产第20页 | 一区二区三区高清日本vr | 97人人澡人人爽人人模亚洲 | 欧美性猛交ⅹ乱大交3 | 青青小草av一区二区三区 | 免费无码又爽又刺激成人 | 欧美午夜视频 | 亚洲国产一成人久久精品 | 亚洲理论在线中文字幕观看 | 日韩av免费在线播放 | 无码人妻一区二区三区在线 | 国产精品福利自产拍在线观看 | 国精品人妻无码一区二区三区d3 | 日韩av在线免费观看 | 亚洲成人第一 | 亚洲熟妇无码爱v在线观看 色老板精品视频在线观看 91色拍 | 动漫精品视频一区二区三区 | 在线天堂中文 | 午夜无码人妻av大片色欲 | 人人超碰人人超级碰国 | 最新在线视频 | 爱情岛论坛永久入口 | 午夜无码国产理论在线 | 99re热这里只有精品视频 | 激情影院网站 | 人人插人人射 | 欧美日韩亚洲国内综合网38c38 | 亚洲综合婷婷 | 天堂中文在线8最新版地址 秋霞电影网午夜鲁丝片无码 | 小明看国产 | 亚洲另类天堂 | 欧美香蕉网| 国内精品久久久久久无码 | 夜晚成人18禁区导航网站 | 久草网视频在线观看 | 海量av| 在线观看国产精品va | 黑人与日本少妇高潮 | 国产精品午夜视频自在拍 | a级片国产 | 国产大片在线观看 | 亚洲综合熟女久久久40p | 国产午夜精品av一区二区 | 国产一及毛片 | 亚洲一区二区三区在线观看精品中文 | 亚洲12色吧 | 男女嘿咻激烈爱爱动态图 | 久久久久国产精品嫩草影院 | 日本成aⅴ人片日本伦 | 刘亦菲久久免费一区二区 | 日本乱妇乱子视频网站-百度 | 中文字幕亂倫免賛視頻 | 毛片视频网 | 国产成人综合久久二区 | 欧美一级欧美三级在线观看 | 日本少妇三级hd激情在线观看 | 国产无遮挡色视频免费观看性色 | 青青草原综合久久大伊人精品 | 国产精品乱码一区二区三区 | 综合图区亚洲另类偷窥 | 亚洲第一精品在线观看 | 越猛烈欧美xx00动态图 | 牛牛澡牛牛爽一区二区 | 久久不见久久见www电影免费 | 久久精品国产久精国产 | 99国产在线视频 | 九九精品视频在线 | 久久国产乱子伦精品免费乳及 | 牲欲强的熟妇农村老妇女视频 | 亚洲成人精品视频 | 国产精品国产三级国产av中文 | 天天干天天操天天舔 | 最新在线精品国自产拍视频 | 国产真实露脸乱子伦 | 日本边添边摸边做边爱 | 欧美精品色婷婷五月综合 | 一级免费片 | 波多野结衣爽到高潮大喷 | 国产精品xx| 激情五月开心综合亚洲 | 让少妇高潮无乱码高清在线观看 | 国产日产久久高清欧美一区 | 99精品热视频这里只有精品 | 五月天综合在线 | 久久婷婷五月综合中文字幕 | 国产在线视频一区二区三区 | 北条麻妃一区二区三区 | 欧美成人免费看 | 看黄色网址 | 日本色站 | 久久国产亚洲精品无码 | 国产成人小视频 | 国产美女毛片 | 国产voyeur精品偷窥222 | 丁香婷婷久久久综合精品国产 | 九色丨蝌蚪丨成人 | 日韩精品无码成人专区 | 无码一区二区三区老色鬼 | 国产精品传媒在线观看 | 一个人在线观看免费视频www | 亚洲午夜无码久久 | 天天搞天天搞 | 国产又色又爽又黄又免费 | 成人在线综合 | 女人叫床很黄很污句子 | bb日韩美女预防毛片视频 | 亚洲乱码一区二区三区三上悠亚 | 无码国产一区二区免费 | 一级全黄少妇性色生活片 | 精品美女一区二区三区 | 欧美日韩在线播放 | 97视频网站| 成年网站未满十八禁视频天堂 | 亚洲中亚洲中文字幕无线乱码 | 成人精品影视 | 久久伊人影视 | 亚洲一卡2卡新区国色天香 久久躁狠狠躁夜夜av | 婷婷午夜 | 国产aⅴ精品一区二区三区 亚洲中字幕日产2021草莓 | 少妇高潮尖叫黑人激情在线 | 日本精品视频一区二区三区 | 天天搞夜夜| 亚洲日韩国产欧美一区二区三区 | 老司机午夜精品 | 免费在线毛片 | 亚洲日韩国产一区二区三区在线 | 大胆欧美熟妇xxbbwwbw高潮了 | 天天操夜夜操狠狠操 | 色视频免费观看 | 国产成人精品视觉盛宴 | 7878成人国产在线观看 | 人妻少妇偷人无码精品av | 人妻少妇69式99偷拍 | 狠狠色噜噜狠狠狠777米奇小说 | 亚洲和欧洲一码二码区别7777 | 最新国产精品精品视频 | 男人的天堂av社区在线 | 亚洲日韩av一区二区三区四区 | 日日干夜夜爱 | 国产成人亚洲精品另类动态图 | 国产亚洲视频免费播放 | 殴美黄色大片 | 无码人妻一区二区三区免费看 | 久草免费在线观看 | 丝袜无码一区二区三区 | 欧美牲交a欧美牲交aⅴ久久 | av网站的免费观看 | 久久精品6| 毛片a片免费看 | 欧美色图亚洲天堂 | 亚洲精品一二三四 | 亚洲国产成人精品无码一区二区 | 乱码视频午夜间在线观看 | 黑人粗长大战亚洲女 | 动漫人妻无码精品专区综合网 | 九色蝌蚪9l视频蝌蚪9l视频 | 99久re热视频这里只有精品6 | 玩中年熟妇让你爽视频 | 天天cao在线 | 午夜精品三级久久久有码 | 日本边添边摸边做边爱小视频 | 欧美精品一区二区性色a+v | 人人爽人人爽人人爽人人片av | 欧美成人日韩 | 狠狠色婷婷久久综合频道毛片 | 国产午夜高潮熟女精品av | 精品国产乱码久久久久夜 | 国产内射大片99 | 亚洲人成网站在线观看播放 | 日韩大片在线 | 精品久久久久久久久久久久久久久久久久 | 亚洲天堂手机 | 国产开嫩苞实拍在线播放视频 | 日韩免费精品视频 | 韩国一区在线 | 91成人免费在线观看 | 一区二区三区四区蜜桃 | 欧美性xxxx狂欢老少配 | av软件在线观看 | 少妇被黑人4p到惨叫欧美人 | 日本天堂在线视频 | 五月天天| www.av在线 | 久久国产99 | 欧美俄罗斯40老熟妇 | 又黄又湿啪啪响18禁 | 国产乱了伦视频大全亚琴影院 | 超碰在线播放97 | 亚洲卡1卡2卡3精品 无码日韩精品一区二区免费暖暖 | 热久久伊人中文字幕无码 | 午夜视频体内射.com.com | 国内精品免费视频自在线拍 | 黄色特级网站 | 久播影院无码中文字幕 | 欧美精品毛片久久久久久久 | 久久精品国产片 | 一级做a爰 | 亚洲国产精品suv | 黄色片女人 | 国产一级特黄毛片 | 国产视频在线观看一区 | 久久成人精品视频 | 国产不卡视频一区二区三区 | 欧美牲交黑粗硬大 | 少妇一级片 | 7878成人国产在线观看 | 精品丝袜国产自在线拍av | 人人干人人干人人干 | 亚洲综合国产在不卡在线 | 国产情侣一区二区 | 亚洲一区二区三区av在线观看 | 在线观看国产精品日韩av | 日日爽夜夜 | 国产午夜精品一区二区三区极品 | 日韩精品在线观看免费 | 高潮毛片7777777毛片 | 午夜爽爽爽男女污污污网站 | 久久久久久国产精品无码超碰动画 | 亚洲国产一区二区波多野结衣 | 亚洲精品久久国产高清小说 | 在线观看黄色 | 日本一区二区三区高清无卡 | 三个男人躁我一个爽视频免费 | 少妇一级片| 亚洲日本成本人观看 | 亚洲精品久久午夜麻豆 | 欧美日韩一区二区三区自拍 | 爱情岛论坛亚洲入口 | 久久婷婷国产综合精品 | 强开小婷嫩苞又嫩又紧韩国视频 | 成熟人妻av无码专区 | 欧美又粗又大又硬又长又爽视频 | 日韩一道本| 五月婷色 | 日韩人妻无码一区二区三区99 | 国产白袜脚足j棉袜在线观看 | 亚洲色精品vr一区二区三区 | 天天碰天天狠天天透澡 | 成年日韩片av在线网站 | 日本全黄裸体片 | 人人妻人人澡av | 好色婷婷 | 人妻互换一二三区激情视频 | 丁香五香天堂网 | 老色鬼在线精品视频在线观看 | 日本少妇浓毛bbwbbw | 欧美猛操 | 亚洲综合无码久久精品综合 | 99er8 | 国产成人欧美日本在线观看 | 国产成人欧美一区二区三区 | 天天摸天天摸天天天天看 | 久久黄视频 | 久久国产视频播放 | 调教亲女小嫩苞h文小说 | 天天综合国产 | 亚洲国产精品日韩av不卡在线 | 91精品国产99久久久久久红楼 | 免费国产黄网站在线观看可以下载 | 米奇7777狠狠狠狠视频影院 | 日本高清视频永久网站www | 欧美成人一区二免费视频 | 99国产精品久久99久久久 | 免费高清欧美一区二区三区 | 色综合久久综合欧美综合网 | 日韩毛片在线视频x | 中文字字幕第183页 香蕉成人网 | 日本久久免费 | 一区二区三区视频在线播放 | 国产欧美在线观看 | 亚洲色大成网站www永久网站 | 伊人成综合 | 国产内射老熟女aaaa | 国产一区二区不卡 | chinese少妇啪啪高潮 | 天天色av | 国产欧美日韩专区发布 | 无码高潮喷吹在线播放亚洲 | 久久99亚洲精品久久99果 | 窝窝视频在线观看 | 欧美日韩h| 精品久久亚洲中文字幕 | 中中文字幕在线观看 | 果冻传媒2021精品一区 | 成人免费视频国产免费麻豆 | 狠狠色丁香婷婷久久综合不卡 | 韩国三级hd中文字幕的背景音乐 | 风韵犹存丰满大屁股熟妇视频 | 亚洲 日本 欧美 中文幕 | 久久免费视频精品 | 伊人av综合 | 男人都懂的网站 | 在线观看中文字幕 | 成人在线毛片 | 91小视频在线观看 | 欧美疯狂性受xxxxx喷水 | 成人国产视频在线观看 | 亚洲熟妇中文字幕曰产无码 | 在线观看片免费人成视频播放 | 国产精品专区第1页 | 国产午夜亚洲精品国产成人 | 欧美牲交a欧美牲交aⅴ另类 | 国精产品一区一区三区 | 欧美黑人狂野猛交老妇 | 亚洲大片在线观看 | 欧美乱妇高清无乱码 | 东京热无码av男人的天堂 | 国产精品无码a∨果冻传媒 中文字幕毛片 | 试看120分钟做受小视频 | 99久久精品久久久久久动态片 | 久久天| 人妻夜夜添夜夜无码av | 中文字幕久久精品波多野结百度 | 成人免费片库 | 伊人国产精品 | 国产乱来乱子视频 | 亚洲毛片网站 | 无码任你躁久久久久久久 | 国产高清一区二区三区直播 | 日产亚洲一卡2卡3卡4卡网站 | 久久麻豆成人精品 | 亚洲男人的天堂成人www | 国产精品免费久久久久影院 | 影音先锋人妻av中文字幕久久 | 国产一区视频观看 | 日韩一区免费视频 | 黑鬼大战白妞高潮喷白浆 | 国产乱人伦精品免费 | 中文字幕有码无码av | 亚洲系列第一页 | 精品国产自在现线电影 | 亚欧在线 | 久久caoporn国产免费 | 欧美片网站yy | 亚洲男人的天堂色偷免费 | 国产精品久久久久永久免费看 | 亚洲人精品午夜 | 污污又黄又爽免费的网站 | 乱人伦无码中文视频在线 | 香港曰本韩国三级网站 | 美女人人操 | 亚洲男人的天堂av手机在线观看 | 国产香蕉一区二区三区在线视频 | 五月亚洲婷婷 | 亚洲精品网站在线观看 | 在线播放国产麻豆va剧情 | 色妞av永久一区二区国产av | 97久久超碰成人精品网页 | 三叶草欧洲码在线 | 狠狠色狠狠色综合久久蜜芽 | 久久99国产综合精品女同 | 好爽…又高潮了毛片免费看 | 国产96视频 | www婷婷av久久久影片 | 中文字幕码精品视频网站 | 亚洲综合欧美日韩 | 狠狠色噜噜狼狼狼色综合久 | 最新版天堂资源在线 | 精品久久久久久无码人妻vr | 爱情岛论坛亚洲永久入口口 | 激情文学综合网 | 欧美日韩高清在线观看 | 免费看h网站 | 天天躁日日躁狠狠躁人妻 | 欧美韩国日本 | 好男人.www | 国产人妻精品午夜福利免费 | 自拍偷自拍亚洲精品播放 | 好爽…又高潮了毛片免费看 | 狠狠爱网站 | 免费做a爰片久久毛片a片下载 | 人妻中文字系列无码专区 | 一级a性色生活片久久毛片 久久久久青草线蕉亚洲 | 蜜臀视频在线观看 | 欧美在线观看网站 | 黄色操人视频 | 亚洲无av在线中文字幕 | 日本 在线 | 丝瓜av | 国产精品中文原创av巨作首播 | 日产精品高潮呻吟av久久 | 日本少妇浓毛bbwbbwbbw | 午夜视频在线瓜伦 | 免费中文字幕日韩欧美 | 淫羞阁av导航 | 亚洲一级特黄毛片 | 午夜高潮视频 | 黄色高潮视频 | 亚洲精华国产精华精华液网站 | 久久99精品久久久久久琪琪 | 免费观看的av毛片的网站 | 爱如潮水3免费观看日本高清 | 久久久久久久网 | 中文字幕无码中文字幕有码 | 亚洲在线播放 | 懂色av一区二区三区免费观看 | www成人免费视频 | 精品国产aⅴ无码一区二区 91一区二区三区 | 性视频免费 | 欧美日皮视频 | 99大香伊乱码一区二区 | 成人无码www免费视频 | 亚洲国产美国国产综合一区二区 | 亚洲欧美日韩视频高清专区 | 性亚洲精品 | 久拍国产在线观看 | 东方影库av| 国产成人无码视频一区二区三区 | 日日干夜夜撸 | 亚洲欧美另类日韩 | 老湿机香蕉久久久久久 | 果冻传媒亚洲区二期 | 久久国产热视频 | 久99久精品免费视频热 | 国产白丝精品91爽爽久久 | 人妻在卧室被老板疯狂进入 | 成人免费看毛片 | 亚洲欧美日韩一区二区三区在线 | 亚洲一区二区三区 无码 | 黄视频在线观看免费 | 在线观看免费av网站 | 亚洲自拍天堂 | 国产女同疯狂作爱系列 | 激情片网站 | 91九色九色| 午夜福利精品视频免费看 | 亚洲中文字幕va毛片在线 | avwww在线观看 | 国产成人69视频午夜福利在线观看 | 懂色av蜜臀av粉嫩av分享吧 | 国产果冻豆传媒麻婆 | 91免费片| 美国色综合 | 亚洲 欧洲 日韩 综合 第一页 | 日韩欧美a级片 | 无码天堂va亚洲va在线va | av网站观看| 无码熟妇人妻av在线影片最多 | 欧美性色黄大片 | 国产麻豆 9l 精品三级站 | 自拍 亚洲 欧美 卡通 另类 | 亚洲理论在线观看 | 亚洲高清视频网站 | 久久久久久久综合色一本 | 成人理论片 | 日韩精品无码一区二区三区不卡 | 中文字幕性| 人妻丝袜中文无码av影音先锋专区 | .一区二区三区在线 | 欧洲 | 久久受 | 国模欣谣大尺度啪啪人体 | 777人体大胆中国人体哦哦 | 国产视频中文字幕 | 宅男午夜成年影视在线观看 | 国产免费一区二区三区 | 亚洲乱码中文字幕手机在线 | 宅男午夜看片 | 欧美日韩爱爱 | 国内精品一区二区三区在线观看 | 欧美一级免费片 | 岛国av免费在线观看 | 亚洲成人日韩在线 | 欧美日韩无 | 日韩久久久久久久久 | 亚洲久久一区 | 99热国内精品 | 成年无码aⅴ片在线观看 | 国产在线视欧美亚综合 | 天天综合天天干 | 国产乱淫a∨片免费观看 | 久久丝袜脚交足免费播放导航 | 激情久久久 | 狠狠干影院 | 精品伊人久久大香线蕉综合 | www国产亚洲精品久久久 | 亚洲国产天堂久久综合 | 99久久综合国产精品二区 | 婷婷色在线 | 色综合天天综合狠狠爱 | 宅男噜噜噜66一区二区 | 真人无码国产作爱免费视频 | 国产性一乱一性一伧一色 | 亚洲美女国产精品久久久久久久久 | 夜夜春亚洲嫩草一区二区 | 中文乱码字幕高清一区二区 | 国产精品久久久久久久久久三级 | 亚洲20p| 女厕厕露p撒尿八个少妇 | 亚洲一级网站 | 蕾丝视频污 | 午夜亚洲国产理论片中文 | 亚洲精品日本一区二区三区 | 国产精品嫩草影院免费观看 | 日本一区二区更新不卡 | 久久久久免费看 | 性刺激网站 | 国产成人8x人网站视频在线观看 | 美女胸18大禁视频网站 | 和黑人邻居中文字幕在线 | 中国黄色在线视频 | 免费永久看黄神器无码软件 | 日韩欧美自拍 | 欧美一区二区激情视频 | 国产精品高潮呻吟av久久软件 | 精品国产自在现线看久久 | 黄色国产网站在线观看 | 亚洲熟妇色xxxxx亚洲 | 久久精品国产大片免费观看 | 毛片导航 | 上海少妇高潮狂叫喷水了 | 亚洲资源站| 久久99亚洲网美利坚合众国 | 青青在线精品 | 国产乱子伦视频在线观看 | aⅴ亚洲 日韩 色 图网站 播放 | 色四月| 日韩av成人在线 | 天天av天天爽 | 99久久国产综合精品女图图等你 | 亚洲精品喷潮一区二区三区 | 日本一本高清视频 | 久久性片 | 欧美成人形色生活片 | 色婷婷综合久久久久中文一区二区 | 久青草国产97香蕉在线视频 | 国产精品萌白酱永久在线观看 | 亚洲国产第一 | 四虎影库永久在线 | 国产第一页在线 | 日韩三级成人 | 亚洲毛片αv无线播放一区 秋霞av无码观看一区二区三区 | 亚洲一级淫片 | 久久国产加勒比精品无码 | 亚洲日本va午夜在线影院 | 中文字幕资源在线 | 91精品国产乱码久久 | 人人干人人爽 | 亚洲精品成人久久电影网 | 国产成人免费ā片在线观看 | 欧洲毛片| 国产成人av在线免播放app | 干爹你真棒插曲mv在线观看 | 久久久精品视频在线 | 两个人看的www在线观看 | 精品久久亚洲中文无码 | 国产不卡在线 | 成人亚洲性情网站www在线观看 | 91久久色| 思思99热久久精品在线6 | 免费黄色在线看 | 精品国产青草久久久久96 | 欧美综合精品 | 天天影视色 | 日本一区二区三区日本免费 | 久久综合九色欧美综合狠狠 | 亚洲欧美国产视频 | 黄图视频在线观看 | 久久国产精品一国产精品金尊 | 极品少妇一区二区三区四区 | 999xxxxx| 日本免费精品一区二区三区 | 91视频a| 国产精品久久婷婷六月丁香 | 免费做a爰片久久毛片a片 | 网站在线免费观看 | 极品老师腿张开粉嫩小泬 | 69久久成人精品 | 日本囗交做爰视频 | 麻豆精品视频免费观看 | 一本一道中文字幕无码东京热 | 亚洲视频精品 | 99久久精品国产一区二区三区 | 日产中文字幕在线精品一区 | 国产卡一卡二卡三 | 天天射天天干 | 亚洲一区二区三区乱码aⅴ蜜桃女 | 一本色道久久综合亚洲精品小说 | 麻豆果冻传媒2021精品传媒一区 | 免费黄色一级大片 | 国产馆一区二区 | 亚洲a∨无码一区二区三区 羞羞的软件 | 国产成+人+综合+亚洲欧美 | 麻豆国产91在线播放 | 国产乱人伦app精品久久 | 国产精品视频永久免费播放 | 免费无码又爽又刺激激情视频软件 | 日本乱人伦aⅴ精品潮喷 | 欧美一区二区视频在线观看 | 色美av | 毛片网站免费在线观看 | 成人午夜精品网站在线观看 | 国产一区二区三区在线视頻 | 国产女主播喷水高潮网红在线 | 四虎精品久久 | 人人爽人人香蕉 | 中文无码乱人伦中文视频在线 | 素人av在线 | www.youji.com | 谁有毛片网站 | 久久久一 | 中文字幕一区二区三区不卡 | 欧美人与动牲交大全免费 | 无码av高潮喷水无码专区线 | 鲁丝片一区二区三区免费 | 亚洲韩欧美第25集完整版 | 66m—66摸成人免费视频 | 久久天堂| 国产日韩网站 | 久久久久日本精品人妻aⅴ毛片 | 99在线观看免费 | 国色天香中文字幕在线视频 | 永久黄色免费网站 | 两个人看的www在线观看 | 精品国产一区二区三区久久影院 | 天堂久久精品忘忧草 | 好紧好爽好湿别拔出来视频男男 | 亚洲欧美视频一区 | 人妻精品久久久久中文字幕69 | 少妇无码av无码专区线y | 天海翼激烈高潮到腰振不止 | 久热在线视频 | 巨熟乳波霸若妻在线播放 | 夜夜摸夜夜操 | 国内揄拍国内精品人妻浪潮av | 无码精品国产dvd在线观看9久 | 欧美成人一区二区三区片免费 | 亚洲欧洲一区二区三区 | 国产精品久久久久久久免费 | 欧美大片免费在线观看 | 无码人妻丰满熟妇啪啪7774 | 国产精品ⅴ无码大片在线看 | 欧洲无码一区二区三区在线观看 | 国产黑色丝袜在线观看下 | 人妻少妇精品视中文字幕国语 | 一品道av| 国产欧美在线一区二区三区 | 久久婷婷五月综合色中文字幕 | www.成人网.com | 亚洲国产v高清在线观看 | 亚洲天天av| 黑人好猛厉害爽受不了好大撑 | 精品欧美色视频网站在线观看 | 日韩欧国产精品一区综合无码 | 成年女人色毛片 | 免费的黄色一级片 | 男女啪啪国产 | 91av日本| 国产精品美女一区二区三区 | 中文字幕在线日韩 | 国色天香婷婷综合网 | 欧美成人精品三级网站下载 | 成人免费一级片 | 国产一乱一伦一情 | 国产精品99久久99久久久不卡 | 日本不卡免费 | 精品久久免费看 | 美女黄网站免费福利视频 | 亚洲中文字幕无码中字 | 亚洲欧洲日本在线 | 伊人xxx| 性色av无码久久一区二区三区 | 桃花岛亚洲成在人线av | 青娱乐最新视频 | 国产成人精品日本亚洲直播 | 波多野结衣 一区 | 无码h肉男男在线观看免费 宅男噜噜噜666 | 国产美女自卫慰黄网站 | 国产人妇三级视频在线观看 | 亚洲综合天堂 | 欧美人与动牲交aⅴ | 国内精品视这里只有精品 | 亚洲精品一区在线观看 | 日本在线播放视频 | av免费高清 | 中文在线a√在线8 | 国内精品人妻久久毛片app | 中文字幕乱码一区二区三区免费 | 91手机在线播放 | 日韩中文字幕 | 国内9l自拍 | 亚洲激情二区 | 亚洲精品无码成人a片 | 国产av久久人人澡人人爱 | 欧美成人性做爰77777 | 一区二区波多野结衣 | 三上悠亚ssⅰn939无码播放 | 日韩不卡毛片 | 亚洲欧美中文日韩在线v日本 | 中文字幕日本一区 | 欧美偷拍视频 | 成人福利国产午夜av免费不卡在线 | 国产尤物av| 日本丰满人妻xxxxxhd | 亚洲手机在线 | 国产成人高清在线重口视频 | 久久这里精品 | 在线观看国产精品普通话对白精品 | 亚洲日韩国产精品第一页一区 | 免费午夜福利不卡片在线播放 | 精品成人免费自拍视频 | 国产露脸91国语对白 | 性av+色av| 日本人做爰全过程 | 亚洲成熟毛多妇女av毛片 | 国产精品人人妻人人爽麻豆 | 日韩欧群交p片内射中文 | 18岁日韩内射颜射午夜久久成人 | 夜夜嗨av 禁果av 粉嫩av懂色av | 欧美做受高潮6 | 白浆导航 | 国产成人18黄网站免费观看 | 婷婷六月综合 | 欧美经典一区二区 | 奇米网狠狠干 | 亚洲精品乱码久久久久久日本麻豆 | 无码人妻精品中文字幕 | 男女下面一进一出好爽视频 | 亚洲人人在线 | 成人在线免费观看网站 | 亚洲综合无码精品一区二区三区 | 日韩欧美二区 |